方法和结果:从二氢小檗碱中合成螺苄基异喹啉、苯并吲诺氮杂卓和环丙酸喹嗪等 3 种二氢小檗碱衍生物,用于研究其抗肿瘤活性。结论:其中环丙烷化喹嗪种类比螺苄基异喹啉和苯并吲唑氮卓对 P-388 和 L-1210 白血病细胞更有效。
小檗碱 (BBR) 激活 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 并改善胰岛素抵抗啮齿动物模型中的胰岛素敏感性。我们研究了BBR激活AMPK的机制,并探讨了BBR的衍生化是否可以提高其体内疗效。方法和结果:在有或没有 Ca(2+)/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶 (CAMKK) 抑制剂 STO-609 的情况下,在 L6 肌管和 LKB1(-/-) 细胞中检测 AMPK 磷酸化。在 L6 肌管和分离的肌肉线粒体中测量耗氧量。在喂食高脂肪饮食的啮齿动物中检查了 BBR 衍生物二氢小檗碱 (dhBBR) 对肥胖和葡萄糖代谢的影响。我们进行了以下新的观察:1) BBR 剂量依赖性地抑制 L6 肌管和肌肉线粒体中的呼吸,通过对呼吸复合物 I 的特异性作用,类似于二甲双胍和罗格列酮观察到的效果;2)BBR激活AMPK不依赖于LKB1或CAMKKbeta的活性,这与AMPK磷酸酶水平的主要调控一致;3)鉴定出一种新的BBR衍生物dhBBR,该衍生物在抵消高脂肪喂养啮齿动物的肥胖增加、组织甘油三酯积累和胰岛素抵抗方面显示出更高的体内功效。这种效果可能是由于口服生物利用度的提高。结论:呼吸链的复合物I代表了通过增加AMPK活性来改善全身胰岛素敏感性的化合物的主要靶标。鉴定出一种具有改善体内疗效的 BBR 新型衍生物,凸显了 BBR 作为治疗 2 型糖尿病的新型疗法的潜在重要性。
天然生物碱小檗碱 (BBR) 作为抗糖尿病试剂的临床使用受到其生物利用度差的限制。我们之前的研究表明,与小檗碱相比,二氢小檗碱(dhBBR)具有更高的生物利用度和体内功效。方法和结果:在这里,我们合成了 8,8-二甲基二氢小檗碱 (Di-Me),与 dhBBR 相比具有更高的稳定性和生物利用度。与 BBR 和 dhBBR 类似,Di-Me 抑制线粒体呼吸,增加 AMP:ATP 比率,激活 AMPK 并刺激 L6 肌管中的葡萄糖摄取。在饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠中,Di-Me在15mg/kg的剂量下抵消了肥胖、组织甘油三酯积累和胰岛素抵抗的增加,并改善了葡萄糖耐量。以50mg/kg的剂量给予db/db小鼠,Di-Me有效降低随机进食和空腹血糖,提高葡萄糖耐量,缓解胰岛素抵抗,降低血浆甘油三酯,在相同剂量下比dhBBR疗效更好。结论:我们的工作强调了二氢小檗碱类似物作为 2 型糖尿病治疗潜在治疗试剂的重要性。
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刘盼盼