研究 Norcantharidin 对人真皮淋巴内皮细胞 （HDLECs） 生长和迁移的影响，并进一步表征其对淋巴管生成的影响。方法和结果：构建 3 维纤维蛋白凝胶淋巴管生成模型。流式细胞术分析细胞凋亡和坏死率。采用 RT-PCR、免疫组化和免疫印迹法检测 Norcantharidin 对体外淋巴管生成过程中血管内皮生长因子 C （VEGF-C） 、VEGF-D 和 VEGF 受体 3 的影响。去甲红素对 HDLECs 的生长具有显著的剂量和时间依赖性抑制作用，IC50 为 40 nmol/l。HDLECs 的凋亡率在用 7.5 nmol/l 去甲菌素处理后 24 小时分别为 13.21 ± 1.60%）和 42.34 ± 3.80%（p < 0.01 vs. 对照两者）。纤维蛋白凝胶测定显示，去甲红素 （15 nmol/l） 将肾小管结构的数量从未处理对照的 68.4 ± 5.2 减少到 10.9 ± 2.3 （p = 0.000）。RT-PCR、免疫组化和免疫印迹试验显示 Norcantharidin 显著降低 VEGF-C 和 VEGF-D 的表达。结论：Norcantharidin 通过下调 VEGF-C 和 VEGF-D 的表达来抑制淋巴管生成，提示 Norcantharidin 可能是靶向新淋巴管生成的有效药物。
去甲菌素 （NCTD） 是斑蝥素的去甲基化类似物，自 1984 年以来一直在中国用于治疗人类癌症。最近发现它能够通过一种难以捉摸的机制诱导人结肠癌、肝癌和胶质母细胞瘤细胞凋亡。方法和结果：在本研究中，我们证明 NCTD 还诱导人口腔癌细胞系 SAS （p53 野生型表型） 和 Ca9-22 （p53 突变体） 细胞凋亡，核浓缩、 TUNEL 标记、 DNA 片段化和 PARP 切割证明。NCTD 诱导的细胞凋亡具有剂量和时间依赖性。我们发现 NCTD 不诱导 Fas 和 FasL，这意味着它激活了其他细胞凋亡途径。我们的数据显示，NCTD 导致胞质细胞色素 c 的积累和 caspase-9 的激活，表明细胞凋亡是通过线粒体介导的途径发生的。NCTD 增强了 SAS 细胞中 Bax 的表达，与其 p53 状态一致。此外，我们发现 NCTD 下调了 Bcl-2 在 Ca9-22 和 Bcl-XL 中在 SAS 中的表达。结论：我们的结果表明，NCTD 诱导的口腔癌细胞凋亡可能是由促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白比例的增加介导的。由于具有突变 p53 或 Bcl-XL 水平升高的口腔癌细胞对多种化疗药物表现出耐药性，因此 NCTD 可能会克服这些细胞的化疗耐药性，并提供潜在的新治疗途径。
血管生成模拟 （VM） 是高度侵袭性胆囊癌 （GBC） 中的一种肿瘤微循环模式。我们最近报道了 Norcantharidin （NCTD） 在高度侵袭性 GBC-SD 细胞和异种移植物中的抗 VM 活性。方法和结果：在本研究中，我们进一步研究了 Norcantharidin 增强基质金属蛋白酶-2 （TIMP-2） 组织抑制剂对 GBCs 的抗 VM 活性及其潜在机制。进行体内和体外实验以确定去甲菌素联合 TIMP-2 对肿瘤生长、宿主存活、VM 形成、GBC-SD 异种移植物血流动力学以及 GBC-SD 细胞的 VM 样网络和恶性表型的影响。分别测定基质金属蛋白酶 （MMP）-2 和膜型 1-MMP （MT1-MMP） 在人 GBCs、GBC-SD 细胞和异种移植物中的表达。结果显示，MMP-2 和 MT1-MMP 在人 GBCs、GBC-SD 细胞和异种移植物中的表达与 GBCs 中的 VM 显著相关;与低表达患者相比，MMP-2 或 MT1-MMP 高表达的 VM 阳性患者的生存时间更短。去南红素 +TIMP-2 处理后，与对照组、去南红素组或 TIMP-2 组相比，异种移植物体内肿瘤生长、VM 形成、VM 血流动力学均受到显著抑制，异种移植小鼠存活时间延长（log-rank 检验，P = 0.0115）;这些观察结果被 3-D 矩阵的 VM-like 网络证实，并表明 GBC-SD 细胞的体外增殖、凋亡、侵袭、迁移受到显着影响。此外，与对照、去甲红素或 TIMP-2 组相比，MMP-2 和 MT1-MMP 在体内异种移植物和体外 GBC-SD 细胞的 VM 形成中的表达下调。结论：因此，我们得出结论，Norcantharidin 通过下调 MMP-2 和 MT1-MMP 增强 TIMP-2 在 GBCs 中的抗肿瘤和抗 VM 活性。
斑蝥素是一种天然毒素，可抑制 2A 型蛋白质磷酸酶 （PP2A） 并在人类中具有抗肿瘤作用。我们研究了合成类似物 Norcantharidin （NCTD），它具有较少的肾毒性和产温副作用，研究了对正常造血系统和白血病细胞生长的影响。方法和结果：每日腹膜内 （i.p.） 注射 NCTD 诱导剂量和正常小鼠昼夜节律时间依赖性短暂白细胞增多，但未加速骨髓 （BM） 再生，或长期给药后有造血作用。NCTD 刺激粒细胞-巨噬细胞集落形成细胞 （GM-CFC） 的细胞周期进程，刺激 DNA 合成并增加短期人 BM 培养中有丝分裂细胞的频率。NCTD 还刺激白细胞介素 （IL）-1 β 、集落刺激活性 （CSA） 和肿瘤坏死因子 （TNF）-α 的产生。然而，连续体外 NCTD 处理抑制了 DNA 合成和 GM-CFC 生长。HL-60、K-562 或 MRC5V2 （成纤维细胞） 细胞中 DNA 谱和细胞学研究的荧光激活细胞分选 （FACS） 分析表明，低剂量 NCTD 加速了 G1/S 期转变，而较高剂量或延长孵育抑制了 G2/M 期或有丝分裂后子细胞形成过程中的细胞周期。电子显微镜显示，NCTD 在 K-562 细胞 M/G1 相变过程中损害了染色质物质和核膜的新生。NCTD 的双相效应可能是由于抑制了 PP2A 活性，PP2A 活性调节了限制性点以及 G2 和 M 期的细胞周期。结论：我们的数据为 NCTD 的细胞和分子作用提供了新的见解，并部分解释了其对癌症患者的治疗效果。
斑蝥素是中医传统治疗剂 mylabris 的活性成分。Cantharidin 是一种有效的选择性蛋白磷酸酶 2A （PP2A） 抑制剂。先前有报道称斑蝥素可有效抑制胰腺癌细胞的生长。然而，过度激活的蛋白激酶 C （PKC） 已被证明可以提高斑蝥素给药后的细胞存活率。他莫昔芬广泛用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。此外，越来越多的研究发现，他莫昔芬选择性地抑制 PKC 并抑制雌激素受体阴性癌细胞的生长。PKC 抑制剂和 PP2A 抑制剂联合给药已被证明可发挥协同抗癌作用。方法和结果：采用 3-（4,5-二甲基噻唑-2-基]2,5-二苯基四唑-溴化物法分析胰腺癌细胞的增殖。通过逆转录聚合酶链反应测定各种胰腺癌细胞系中 ERα 和 ERβ 的表达水平。此外，通过 western blot 分析胰腺细胞系中 PKCα 和磷酸化 PKCα 的蛋白水平。在本研究中，发现他莫昔芬对胰腺癌细胞具有独立于激素受体状态的细胞毒作用。他莫昔芬抑制 PKC 的磷酸化，并放大斑蝥素和去甲蝥素诱导的抗癌作用。结论：研究结果揭示了一种使用他莫昔芬加斑蝥素或斑蝥素衍生物联合治疗来对抗胰腺癌的新型潜在策略。
分泌型糖蛋白的无翼型 （Wnt） 家族是一组与肿瘤发生有关的信号分子。Wnt 信号通路的异常激活与多种人类癌症有关，包括非小细胞肺癌 （NSCLC）。Wnt 拮抗剂，如分泌的卷曲相关蛋白 （SFRP） 家族、Wnt 抑制因子-1 （WIF-1） 和地狱犬，通过直接与 Wnt 分子结合来抑制 Wnt 信号通路。已知 Norcantharidin （NCTD） 具有抗癌活性，但肾毒性低于斑蝥素。方法和结果：在这项研究中，我们发现 NCTD 在体外抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、阻止细胞周期并抑制细胞侵袭/迁移。此外，Wnt 信号通路转录也受到抑制。NCTD 治疗阻断了 β-catenin 向细胞核的细胞质易位。已检测到细胞凋亡相关蛋白的改变，例如 Bax、裂解的 caspase-3 （促凋亡） 和 Bcl-2 （抗凋亡）。此外，与阴性对照 （NC） 组相比，NCTD 处理组 WIF-1 和 SFRP1 的表达水平显著升高。在 NC 组中观察到异常甲基化，而 NCTD 处理促进了 WIF-1 去甲基化。结论：本研究显示，NCTD 通过启动子去甲基化激活 WIF-1，抑制 NSCLC 中的经典 Wnt 信号通路，这可能在体内呈现新的治疗靶点。
CAS 5442-12-6对应的化学物质是去甲斑蝥素，以下是对该物质的详细介绍：
中文名：去甲斑蝥素
英文名：Norcantharidin
别名：外式-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸酐；7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酐；4,7-Epoxyisobenzofuran-1,3-dione, hexahydro-；EXO-7-OXABICYCLO[2.2.1]HEPTANE-2,3-DICARBOXYLIC ANHYDRIDE；3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dione；Hexahydro-3,6-epoxyphthalic anhydride；3,6-Endooxyphthalic anhydride, hexahydro-等
CAS号：5442-12-6
分子式：C8H8O4
分子量：168.15
外观：无色结晶性粉末
气味：无臭，稍有刺激性
溶解性：略溶于水及乙醇，易溶于热水、丙酮
去甲斑蝥素为国内创制的合成抗肿瘤新药。
临床用于肝癌、食管癌、胃及贲门癌等以及白细胞低下症，亦可作为术前用药或用于联合化疗，与其他化疗药物联用能提高疗效、减少副作用。
用于乙型肝炎亦有效。
去甲斑蝥素应在低温下保存，长时间暴露在空气中，含量会有所降低。
注射剂溢漏可刺激组织，引起炎症。
在使用过程中，应按照说明书中的操作要求进行，以保证实验结果的准确性。
综上所述，CAS 5442-12-6代表的去甲斑蝥素是一种重要的抗肿瘤药物，具有广泛的应用前景。在使用时，应严格按照相关规定和操作要求进行，以确保其疗效和安全性。
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刘盼盼