KRAS是人类癌症中最常见的突变致癌基因,突变通常发生在甘氨酸位置12或谷氨酰胺位置61,导致活性GTP负载的KRAS增加,增强了RAF-MEK-ERK(MAPK)信号通路,推动肿瘤生长。现有治疗策略多依赖于针对特定KRAS突变的共价或可逆抑制剂,但这些方法局限于单一突变。小分子异双功能降解剂(PROTAC)正在为肿瘤学药物开发带来变革,已开发出针对KRASG12C的共价结合PROTAC,但缺乏降解剂的催化优势。为克服这一挑战,研究开发了基于非共价结合的KRAS降解剂,尤其是KRASG12D降解剂已进入临床试验。在本研究中,科学家通过结构引导设计开发了小分子ACBI3,能够选择性降解13种最常见的KRAS突变体,展示了在KRAS突变小鼠模型中显著调节信号通路并诱导肿瘤消退。这一研究为开发广泛靶向KRAS突变的新型降解剂提供了潜在的临床应用前景。
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探真-吴经理