托吡酯杂质6

托吡酯杂质6

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• 产品信息

• 产品编号：T053006

• 英文名：Topiramate Impurity 6

• 英文别名：((3aR,6R,7S,7aS)-6,7 - 二羟基 - 2,2 - 二甲基四氢 - 3aH-[1,3] 二氧杂环戊烯并 [4,5-c] 吡喃 - 6 - 基) 甲基氨基磺酸酯

• CAS 号：851957-35-2

• 分子式：C₉H₁₇NO₈S

• 分子量：299.30

• 优势

• 作为托吡酯（Topiramate）的杂质 6，该化合物具备以下优势：

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• 结构明确且手性与官能团特征显著：含 [1,3] 二氧杂环戊烯并 [4,5-c] 吡喃双环母核（3aR,6R,7S,7aS 手性构型固定）、双羟基（-OH）、2,2 - 二甲基取代及甲基氨基磺酸酯（-CH₂-O-SO₂-NH₂）结构，与托吡酯的核心差异在于母核羟基数量及取代基（托吡酯为抗癫痫药，含单羟基及三氟甲基磺酰胺基，无氨基磺酸酯结构）。手性中心的立体专一性、氨基磺酸酯的强极性（-O-SO₂-NH₂）、多羟基的亲水性形成显著理化差异，可通过手性 HPLC、反相高效液相色谱（HPLC）等技术精准区分，为杂质检测提供特异性标志物；

• 稳定性与溯源性强：双环母核的刚性结构、醚键（二氧杂环）及氨基磺酸酯的化学惰性使其在中性至弱酸性条件下稳定性较高，且作为托吡酯合成中磺酰化反应不完全或羟基保护 - 脱保护偏差的副产物，能直接反映磺酰化试剂选择性及羟基修饰工艺的准确性，提升工艺溯源的可靠性；

• 检测灵敏度高：氨基磺酸酯的紫外末端吸收（205-215nm）及硫原子、多氧原子的质谱响应（m/z 300 [M+H]⁺），可通过 LC-MS 实现痕量分析（检测限达 ppb 级），适配抗癫痫药物的氨基磺酸酯类杂质检测体系，满足药品质量控制对痕量杂质的分析需求。

• 应用

• 药物质量控制：在托吡酯原料药及制剂（如片剂、胶囊）生产中，作为杂质对照品鉴别和定量 Topiramate Impurity 6，评估磺酰化不完全及羟基修饰副产物的残留水平，确保符合药品质量标准；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质的含量，优化托吡酯合成中磺酰化反应条件（如控制磺酰化试剂种类、反应温度）及羟基保护步骤，减少氨基磺酸酯副产物生成，提高目标三氟甲基磺酰胺基产物的专一性；

• 手性纯度评估：用于验证托吡酯合成中双环母核的手性构建精度，避免因手性构型偏差导致的杂质影响药物代谢途径，保障用药安全性与有效性。

• 背景描述

• 托吡酯是含 [1,3] 二氧杂环戊烯并 [4,5-c] 吡喃双环结构的抗癫痫药，其合成需经手性双环母核构建、羟基修饰及磺酰化（引入三氟甲基磺酰胺基）步骤。若磺酰化反应中选用的磺酰化试剂（如氨基磺酰氯）与目标试剂（三氟甲基磺酰氯）混用，或反应条件控制不当导致羟基过度修饰，可能生成含甲基氨基磺酸酯的衍生物；同时，若双环母核的羟基保护 - 脱保护步骤偏差，可能保留双羟基结构，最终形成 ((3aR,6R,7S,7aS)-6,7 - 二羟基 - 2,2 - 二甲基四氢 - 3aH-[1,3] 二氧杂环戊烯并 [4,5-c] 吡喃 - 6 - 基) 甲基氨基磺酸酯，即 Topiramate Impurity 6。该杂质因磺酰化基团与托吡酯差异，可能降低抗癫痫活性，且其残留影响药品纯度，因此对其检测和控制是托吡酯质量保障的关键环节。

• 研究现状

• 当前研究聚焦于：

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• 检测方法优化：开发手性 HPLC 方法，采用手性固定相柱（如 Chiralpak IA）与梯度洗脱（正己烷 - 乙醇 - 三乙胺体系），实现该杂质与托吡酯及其他手性异构体的基线分离，检测限低至 0.05 ppb；同时优化反相 HPLC 方法，采用 C18 柱与乙腈 - 0.1% 甲酸水梯度洗脱，提升非手性体系中的分离效率；

• 磺酰化机制解析：通过模拟不同磺酰化试剂浓度、反应 pH 及催化剂类型，研究该杂质的生成动力学，阐明氨基磺酸酯取代的反应路径及与目标三氟甲基磺酰胺基的竞争机制；

• 控制策略研究：通过严格筛选磺酰化试剂（如高纯度三氟甲基磺酰氯）、优化羟基保护试剂（如硅醚类保护剂），结合纯化工艺（如柱层析），将该杂质的含量控制在 0.1% 以下，提升托吡酯原料药的纯度；

• 结构确证技术：采用核磁共振氢谱（¹H-NMR）、碳谱（¹³C-NMR）验证手性构型与氨基磺酸酯结构，结合红外光谱（IR）确认 S=O 特征峰，明确与托吡酯的结构差异，为杂质鉴定提供权威依据。

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