N-亚硝基奥马环素

N-亚硝基奥马环素

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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• 产品信息

• 产品编号：N031176

• 英文名：N-Nitroso Omadacycline

• 英文别名：(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7 - 双 (二甲基氨基)-3,10,12,12a - 四羟基 - 9-((新戊基 (亚硝基) 氨基) 甲基)-1,11 - 二氧代 - 1,4,4a,5,5a,6,11,12a - 八氢并四苯 - 2 - 甲酰胺

• CAS 号：无

• 分子式：C₂₉H₃₉N₅O₈

• 分子量：585.65

• 优势

• 作为奥马环素（Omadacycline）的亚硝基杂质（N-Nitroso Omadacycline），该化合物具备以下优势：
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• 结构明确且位点特异性特征显著：含并四苯母核（4S,4aS,5aR,12aS 手性构型固定）、4,7 位双二甲基氨基、9 位新戊基 (亚硝基) 氨基甲基（-CH₂-N (NO)-C (CH₃)₃）及四羟基、甲酰胺基，与奥马环素的核心差异在于 9 位新戊基氨基被亚硝基化（奥马环素 9 位为新戊基氨基甲基，无亚硝基修饰）。亚硝胺基（-N-NO）的强极性、并四苯母核的共轭疏水性、多羟基的亲水性形成显著理化差异，且与奥马环素其他亚硝基杂质（如去甲基衍生物）的亚硝化位点不同，可通过反相 HPLC、UPLC-MS/MS 等技术实现位点特异性区分，为杂质检测提供专属标志物；

• 稳定性与溯源性强：并四苯母核的刚性共轭结构、酰胺键及羟基的化学惰性使其在避光、低温条件下稳定性较高，且作为奥马环素储存或降解中 9 位新戊基氨基亚硝化的副产物，能直接反映 9 位氨基的化学活性及亚硝酸暴露风险，助力追溯合成工艺中氨基保护偏差或储存环境（如硝酸盐污染）问题；

• 检测灵敏度高：并四苯母核的大共轭体系在紫外区有强吸收（260-350nm），结合亚硝基、多氮 / 氧原子的质谱响应（m/z 586 [M+H]⁺），可通过 LC-MS 实现痕量分析（检测限达 ppb 级），适配四环素类抗生素的亚硝胺类杂质检测体系，满足药品对遗传毒性杂质的严苛检测要求。

• 应用

• 药物质量控制：在奥马环素原料药及注射剂生产中，作为杂质对照品鉴别和定量 N-Nitroso Omadacycline，评估奥马环素 9 位亚硝胺化杂质的残留水平，尤其区分其他亚硝化位点杂质（如 4 位、7 位），确保符合 ICH Q9/Q10 对遗传毒性亚硝胺类杂质的严格控制要求（通常限度 < 0.001%）；

• 稳定性研究：通过监测该杂质在不同储存条件（如 pH 3.0-8.0、温度 25-40℃、亚硝酸浓度 0.1-10 μmol/L）下的生成量变化，评估奥马环素 9 位氨基的亚硝化风险，为制定 “避光、密封、阴凉处储存” 的制剂储存方案提供数据支持；

• 工艺优化与原料控制：用于奥马环素合成中 9 位新戊基氨基引入工艺的纯度监控，避免含亚硝酸的原料（如胺类试剂）残留；同时评估合成过程中是否存在亚硝酸生成条件（如氧化反应副产物），从源头减少亚硝胺杂质生成。

• 背景描述

• 奥马环素是含并四苯母核的新一代四环素类抗生素，分子中 9 位为新戊基氨基甲基（-CH₂-NH-C (CH₃)₃），该氨基为仲胺结构（-NH-），易与亚硝酸（如环境中硝酸盐转化产物、合成中氧化副产物）发生亚硝化反应，生成亚硝胺基（-N-NO）衍生物，即 N-Nitroso Omadacycline。亚硝胺类化合物因明确的遗传毒性和致癌性，被 ICH 列为需 “零容忍” 或严格控制的特定杂质，其残留可能引发长期用药安全风险。由于奥马环素临床用于治疗细菌感染，需长期或反复使用，因此对 9 位亚硝胺杂质的检测和控制是保障其用药安全性的关键环节。

• 研究现状

• 当前研究聚焦于：
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• 检测方法优化：开发超高效液相色谱 - 串联三重四极杆质谱（UPLC-MS/MS）方法，采用 C18 色谱柱（如 Waters BEH C18）与梯度洗脱（乙腈 - 0.1% 甲酸水体系），通过选择反应监测（SRM）模式（母离子 m/z 586，子离子 m/z 468、350）实现高特异性检测，检测限低至 0.005 ppb，且能有效分离 9 位与其他位点亚硝基杂质；

• 亚硝化机制解析：通过模拟不同反应条件（如 pH、温度、亚硝酸与奥马环素的摩尔比），研究该杂质的生成动力学，阐明 9 位仲胺（-NH-）向亚硝胺（-N-NO）转化的反应路径，明确 Fe³⁺、Cu²⁺等金属离子对反应的催化作用；

• 控制策略研究：探索在奥马环素合成中添加亚硝化抑制剂（如抗坏血酸、焦亚硫酸钠），或采用高纯度新戊基胺原料（亚硝酸残留 < 0.1 ppm）；同时优化制剂辅料（如选用无硝酸盐的缓冲盐），将杂质含量控制在 0.0005% 以下；

• 毒性评估与结构确证：通过 Ames 试验（沙门氏菌回复突变试验）、体外人肝细胞彗星试验评估该杂质的遗传毒性，明确其致癌风险等级；采用 ¹H-NMR、¹³C-NMR 及 X 射线单晶衍射验证 9 位亚硝胺结构，结合高分辨质谱（HRMS）确认分子组成，为杂质鉴定提供权威依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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