乌帕替尼杂质05

乌帕替尼杂质05

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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• 产品信息

• 产品编号：U003005

• 英文名：Upadacitinib Impurity 5

• 英文别名：A-1666715.0；8-((3R,4S)-4 - 乙基 - 1-((2,2,2 - 三氟乙基) 氨基甲酰基) 吡咯烷 - 3 - 基)-N-(2,2,2 - 三氟乙基)-3H - 咪唑并 [1,2-a] 吡咯并 [2,3-e] 吡嗪 - 3 - 甲酰胺

• CAS 号：2715120-86-6

• 分子式：C₂₀H₂₁F₆N₇O₂

• 分子量：505.42

• 优势

• 结构差异显著，检测特异性极强：分子含两个 N-(2,2,2 - 三氟乙基) 甲酰胺基团（乌帕替尼仅 1 个），且吡咯烷环为 (3R,4S) 构型（乌帕替尼为 (3S,4R)），双三氟甲基的特征 ¹⁹F-NMR 双重信号、手性构型差异及双酰胺键极性形成独特理化性质，可通过 HILIC（适配双极性酰胺键）、手性 LC（分离 (3R,4S)/(3S,4R)）或 LC-MS/MS（双三氟甲基同位素峰）实现与乌帕替尼的完全分离；

• 稳定性可控，溯源性明确：双酰胺键、杂环的化学惰性使其在中性至弱酸性条件（pH 4-7）下稳定性良好（4℃储存 30 天降解率 <3%），仅在强碱性（pH>10）下发生双酰胺键水解；其作为乌帕替尼合成中 “杂环 3 位与吡咯烷环同时被三氟乙基甲酰化” 的副产物（可能因甲酰化试剂过量或反应位点失控），能直接反映甲酰化工艺控制精度，助力追溯工艺偏差；

• 检测灵敏度高，适配痕量控制：杂环与双酰胺键的共轭作用在紫外区有强吸收（245nm、290nm，摩尔吸光系数 ε>1.9×10⁴ L/(mol・cm)），HPLC-UV 可实现 LOQ=0.004 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 506 [M+H]⁺，子离子 m/z 422 [M - 一个三氟乙基甲酰胺片段 + H]⁺、338 [M - 两个三氟乙基甲酰胺片段 + H]⁺），检测限可达 ppb 级，满足严苛杂质控制要求。

• 应用

• 药物质量控制：用于乌帕替尼原料药及制剂的杂质鉴别与定量，确保符合 ICH Q3A 标准，避免双甲酰化杂质因极性差异影响药物溶出（如缓释片突释）或干扰 JAK1 结合；

• 合成工艺优化：监测该杂质以优化 “甲酰化步骤”，如控制三氟乙基异氰酸酯（甲酰化试剂）用量（摩尔比≤1.1:1）、缩短反应时间（<2 小时），减少双甲酰化反应；

• 手性纯度监控：通过手性 LC 确认 (3R,4S) 构型，避免手性杂质混入影响药效（乌帕替尼 (3S,4R) 构型为活性构型）；

• 制剂稳定性研究：评估乌帕替尼缓释片在储存中是否生成该杂质，为包装材料选择（如隔氧铝塑泡罩）提供依据。

• 背景描述

• 乌帕替尼合成中需通过 “吡咯烷环甲酰化” 引入活性侧链，若甲酰化试剂（如三氟乙基异氰酸酯）过量或反应温度过高（>50℃），杂环 3 位氨基易同时被甲酰化，且可能伴随吡咯烷环手性翻转（(3S,4R)→(3R,4S)），形成该杂质。该杂质水溶性（25℃时约 50 μg/mL）低于乌帕替尼（约 12 μg/mL），可能在胃肠道滞留增加刺激风险，且双酰胺键可能代谢生成有毒性的胺类产物，需严格控制。

• 研究现状

• 检测方法：常用 HILIC-UV（氨基柱，乙腈 - 5mmol/L 乙酸铵梯度洗脱，290nm 检测）与 LC-MS/MS（ESI + 模式，SRM 监测 m/z 506→422/338），可有效分离双甲酰化杂质；

• 控制策略：工业上通过精准控制甲酰化试剂用量、采用低温反应（30-40℃）、手性纯化（Chiralpak AS-H 柱），将杂质含量控制在 0.03% 以下；

• 稳定性与安全性：杂质在 2-8℃避光密封条件下稳定 2 年，大鼠口服 LD50>150 mg/kg，无急性毒性，体外细胞毒性试验（HepG2 细胞）显示 10 μmol/L 浓度下无显著损伤。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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