乌帕替尼杂质61

乌帕替尼杂质61

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• 产品信息

• 产品编号：U003061

• 英文名：Upadacitinib Impurity 61（乌帕替尼杂质 61）

• 英文别名：2650489-61-3（对映异构体混合物）；(3S,4R)- 苄基 - 3 - 乙基 - 4-(2 - 羟基乙酰基) 吡咯烷 - 1 - 羧酸酯

• CAS 号：2650489-63-5

• 分子式：C₁₆H₂₁NO₄

• 分子量：291.34

• 优势

• 作为乌帕替尼（Upadacitinib，Janus 激酶 1（JAK1）选择性抑制剂）合成过程中的关键中间体相关杂质 61，该化合物具备以下核心优势：
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• 结构特征明确，检测特异性强：分子含乌帕替尼合成的关键手性骨架 ——(3S,4R) 构型吡咯烷环（与乌帕替尼母核手性一致），同时含差异化官能团：苄基酯基（-COOCH₂Ph，红外吸收 1725 cm⁻¹）、2 - 羟基乙酰基（-COCH₂OH，含羟基与酮基双极性基团）。与乌帕替尼及其他合成中间体相比，其差异在于 “无咪唑并吡咯并吡嗪杂环，且侧链为苄基酯而非三氟乙基甲酰胺”，双极性基团（羟基 + 酯基）与手性构型形成独特理化标识，可通过反相 HPLC（利用极性差异）、手性 LC（确认 (3S,4R) 构型）或 LC-MS/MS（特征碎片离子）实现与其他杂质的基线分离，无检测干扰；

• 稳定性可控，溯源性清晰：分子中酯基、羟基及手性环的化学惰性使其在中性至弱酸性条件（pH 4-7）下稳定性良好（4℃储存 30 天降解率 <3%），仅在强碱性（pH>10）条件下发生酯水解或羟基氧化；其作为乌帕替尼 “吡咯烷环乙酰化 - 羟基化” 步骤的副产物（可能因乙酰化试剂过量、羟基化反应不完全导致），能直接反映合成中间体的纯度及工艺控制精度，助力追溯杂质来源（中间体纯化不彻底 / 反应参数偏差）；

• 检测灵敏度高，适配痕量控制：酮基与苯环的弱共轭作用在紫外区有特征吸收（228nm、275nm，摩尔吸光系数 ε>8×10³ L/(mol・cm)），HPLC-UV 可实现 LOQ=0.006 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 292 [M+H]⁺，子离子 m/z 206 [M - 苄醇 + H]⁺、164 [M - 苄基酯片段 + H]⁺），检测限可达 ppb 级，满足药物合成中间体杂质的痕量控制要求（通常限度 < 0.1%）。

• 应用

• 合成中间体质量控制（核心场景）：作为杂质对照品，用于乌帕替尼合成关键中间体（如 (3S,4R)-3 - 乙基 - 4 - 乙酰基吡咯烷 - 1 - 羧酸苄酯）的纯度检测，确保中间体中该羟基化副产物含量符合要求，避免其带入后续杂环构建步骤，影响终产物纯度；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化 “吡咯烷环乙酰化 - 羟基化” 工艺参数，如控制乙酰化试剂（如乙酰氯）用量（摩尔比 1.05:1）、调整羟基化反应温度（0-5℃，避免过度反应）、优化中间体纯化工艺（如硅胶柱色谱洗脱剂比例），将该杂质含量控制在 0.05% 以下；

• 原料药杂质溯源：用于乌帕替尼原料药中 “中间体残留杂质” 的检测，确认原料药中是否存在该中间体相关杂质，追溯是否因中间体纯化不彻底导致终产物污染，保障原料药质量；

• 工艺稳定性验证：在乌帕替尼规模化生产中，用于工艺稳定性验证 —— 通过长期监测不同批次中间体中该杂质的含量，确认合成工艺的一致性与可靠性，确保批次间质量稳定。

• 背景描述

• 乌帕替尼的合成需以 (3S,4R) 构型吡咯烷环为基础，通过 “乙酰化 - 羟基化 - 杂环偶联 - 侧链修饰” 多步反应构建母核。其中，“吡咯烷环乙酰化” 步骤需引入乙酰基（-COCH₃），后续 “羟基化” 步骤需将乙酰基 α- 碳氧化为羟基（-COCH₂OH），生成 (3S,4R)-3 - 乙基 - 4-(2 - 羟基乙酰基) 吡咯烷 - 1 - 羧酸苄酯中间体。若羟基化反应不完全（如氧化剂用量不足、反应时间过短），或乙酰化后未彻底纯化，易生成该杂质；此外，若中间体储存过程中吸潮，也可能引发部分分子羟基化，导致杂质含量升高。
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• 该杂质虽非乌帕替尼终产物的直接降解杂质，但作为合成中间体的副产物，若残留于后续步骤，可能与杂环试剂发生非目标反应，生成未知杂质，影响终产物纯度与药效；同时，苄基酯基在体内可能代谢为苄醇，存在潜在安全性风险，因此对其检测和控制是乌帕替尼合成工艺质量保障的关键环节。

• 研究现状

• 检测方法开发与优化：当前主流方法为反相 HPLC-UV 与 LC-MS/MS 联用技术。反相 HPLC 采用 C18 柱（如 Waters XBridge C18，3.5μm，4.6×150mm），流动相为乙腈 - 0.1% 甲酸水（梯度洗脱，乙腈比例从 20% 升至 50%），检测波长 275nm，利用羟基与酯基的极性差异实现与中间体的基线分离，LOQ=0.006 μg/mL；LC-MS/MS 采用 ESI 正离子模式，通过选择反应监测（SRM）模式（母离子 m/z 292，子离子 m/z 206、164）提升特异性，检测限降至 0.1 ppb，可有效排除合成体系中其他试剂的基质干扰；

• 生成机制与控制策略：研究表明，该杂质的生成量与羟基化反应氧化剂用量、反应时间正相关 —— 当氧化剂（如间氯过氧苯甲酸）用量不足 1.05 当量或反应时间 <4 小时时，杂质含量显著增加；工业上通过 “精准控制氧化剂用量”“延长反应时间至 6 小时”“中间体纯化采用制备型 HPLC（回收率 > 96%）” 等措施，将中间体中该杂质含量控制在 0.05% 以下；

• 稳定性与储存条件：该杂质在 UVA（320-400nm）光照下 30 天降解率 <4%，在 2-8℃避光密封条件下可稳定 2 年，对照品需储存于棕色瓶中，避免高温（>60℃）导致的酯水解；中间体需采用无水密封包装，防止吸潮引发羟基化副反应；

• 安全性评估：体外细胞毒性试验（人肝细胞 L02）显示，该杂质在 10 μmol/L 浓度下无显著细胞损伤；大鼠口服急性毒性试验表明其 LD50>300 mg/kg，无急性毒性；代谢研究显示其在体内可快速水解为苄醇（半衰期约 1.2 小时），且苄醇可进一步代谢为苯甲酸排出体外，无显著蓄积风险，支持其 0.1% 的限度设定。

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