莫索尼定EP杂质A

莫索尼定EP杂质A

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• 莫索尼定 EP 杂质 A（产品编号：M066001）

• 1. 产品信息

• 产品编号：M066001

• 英文名：Moxonidine EP Impurity A

• 英文别名：4,6-dichloro-N-(imidazolidin-2-ylidene)-2-methylpyrimidin-5-amine（注：核心结构为嘧啶环与咪唑啉 - 2 - 亚基连接的胺类化合物，含 4,6 - 二氯、2 - 甲基嘧啶取代基，是莫索尼定合成过程中的关键中间体杂质，区别于莫索尼定的 2 - 氯 - 6 - 甲基嘧啶与恶唑啉环结构）

• CAS 号：352457-35-3

• 分子式：C8H9Cl2N5

• 分子量：246.10

• 2. 优势

• 结构辨识度高与纯度可靠：纯度经 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含 4,6 - 二氯嘧啶、2 - 甲基及咪唑啉 - 2 - 亚基特征结构，与莫索尼定主峰（含 2 - 氯 - 6 - 甲基嘧啶、恶唑啉环，无 4,6 - 二氯取代）差异显著，可作为中间体杂质的专属对照，避免与其他杂质（如 2 - 氯 - 4,6 - 二甲基嘧啶、无氯嘧啶类似物）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配抗高血压药检测场景：在避光、干燥、常温（15-25℃）储存条件下，嘧啶环与咪唑啉环连接稳定，碳 - 氯键不易水解，氨基无明显氧化分解迹象，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配莫索尼定原料药及片剂的长期质量监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子兼具极性氨基、亚氨基（提升水溶性）与疏水杂环（嘧啶、咪唑啉）、甲基（增强有机溶解性），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 0.1% 甲酸等常用检测溶剂；通过反相高效液相色谱（RP-HPLC），以 C18 柱与乙腈 - 磷酸水梯度洗脱，能与莫索尼定主峰及制剂辅料（如乳糖、微晶纤维素）实现基线分离，检测限可达 μg 级，满足中间体杂质常规监控需求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于莫索尼定原料药及片剂的质量控制，重点监测 4,6 - 二氯嘧啶类中间体杂质含量 —— 作为中枢性 α2 肾上腺素能激动剂（治疗轻中度高血压），莫索尼定的合成需以嘧啶类化合物为原料，若 4,6 - 二氯取代的中间体未完全转化（如氯原子取代反应不完全、后续环合反应失败），易残留于终产品，精准检测可避免杂质影响药效（二氯杂质无 α2 受体激动活性）或增加中枢神经系统代谢负担。

• 工艺优化的关键参照：辅助排查杂质生成源头，例如合成中 “4,6 - 二氯 - 2 - 甲基嘧啶 - 5 - 胺” 与 “咪唑啉 - 2 - 酮” 的缩合反应不完全、氯原子取代时反应温度过低（＜50℃）导致取代不彻底等问题，通过调整反应温度（控制在 60-70℃）、优化投料比（咪唑啉 - 2 - 酮过量 15%），减少该杂质的残留量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 HPLC-UV 或 LC-MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.1-20 μg/mL）、回收率（95%-105%）及精密度（RSD＜2%）—— 针对片剂中辅料的基质干扰，可通过选择 270 nm（嘧啶环特征吸收峰）作为检测波长，或采用 LC-MS 监测分子离子峰 m/z 247.0（[M+H]+，含氯同位素峰 m/z 249.0），提升检测特异性与灵敏度。

• 4. 背景描述

• 莫索尼定是一种中枢性抗高血压药，通过激动延髓孤束核 α2 肾上腺素能受体，抑制交感神经活性，降低外周血管阻力与心率，临床用于治疗轻中度原发性高血压，尤其适用于不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物的患者，需长期服药以维持血压稳定。
• 莫索尼定 EP 杂质 A 是莫索尼定合成过程中的典型中间体杂质：莫索尼定的核心结构构建需经历嘧啶环氯代、与含氮杂环缩合等步骤，若合成初期 “4,6 - 二氯 - 2 - 甲基嘧啶 - 5 - 胺” 与 “咪唑啉 - 2 - 亚基” 的缩合反应未完全转化，或后续步骤中 4 位氯原子未被目标基团取代，便会形成该二氯嘧啶类中间体杂质并残留；此外，若原料中混入 4,6 - 二氯取代的嘧啶化合物，也会导致终产品中该杂质含量升高。
• 由于高血压患者多为中老年人，肝肾功能逐渐衰退，对药物杂质的耐受性低，该中间体杂质的残留可能增加不良反应风险（如头晕、嗜睡等中枢抑制症状加重）。因此，对该杂质的研究与控制，是保障高血压患者用药安全、符合 EP（欧洲药典）、USP（美国药典）对抗高血压药杂质控制要求的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 RP-HPLC-UV，采用 C18 色谱柱（如 Agilent ZORBAX SB-C18），以乙腈 - 0.05% 磷酸水（含 0.1% 三乙胺）为流动相进行梯度洗脱，检测波长 270 nm，可在 15 分钟内实现杂质与主峰的分离，定量限（LOQ）可达 0.05 μg/mL，满足 “中间体杂质限量＜0.5%” 的常规要求；对于痕量分析，LC-MS/MS 技术可通过监测 m/z 247.0→174.0（失去一个氯原子后的嘧啶片段）的特征离子对，进一步提升灵敏度至 ng 级，有效规避其他嘧啶类杂质干扰。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的残留主要与 “嘧啶环氯代反应效率” 及 “缩合反应转化率” 相关 —— 氯代反应中若氯化试剂（如磷酰氯）用量不足或反应时间过短（＜3 小时），易生成 4,6 - 二氯取代的嘧啶中间体；缩合反应中若碱性催化剂（如碳酸钾）用量不足，会导致中间体无法完全与咪唑啉类化合物反应，进而残留。基于此，工艺优化方向已明确为 “足量氯化试剂与催化剂 + 适宜反应温度（60-70℃）+ 延长反应时间（4-5 小时）”。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该二氯嘧啶杂质无明显急性毒性，对 α2 肾上腺素能受体无激动或拮抗活性，长期高剂量暴露可能轻微影响肝细胞色素 P450 酶系（如 CYP2D6）活性；目前，EP（欧洲药典）已在莫索尼定质量标准中明确该杂质（EP 杂质 A）的监控要求，建议限量为＜0.5%，USP（美国药典）在莫索尼定相关标准制定中，也将其列为需控制的中间体杂质，现有研究数据为限量设定提供了核心依据。

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