N-亚硝基替米沙坦杂质1

N-亚硝基替米沙坦杂质1

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• N - 亚硝基替米沙坦杂质 1（产品编号：T014038）

• 1. 产品信息

• 产品编号：T014038

• 英文名：N-Nitroso Telmisartan Impurity 1

• 英文别名：N-(2-bromophenyl)-N-methylnitrous amide（注：核心结构为 N - 甲基 - N - 亚硝基 - 2 - 溴苯胺，含亚硝基（-N-NO）、2 - 溴苯基及甲基，是替米沙坦（ARB 类降压药）合成中 “苯胺类原料亚硝化” 生成的亚硝胺类杂质，区别于替米沙坦的四氮唑联苯结构）

• CAS 号：17576-86-2

• 分子式：C7H7BrN2O

• 分子量：215.05

• 2. 优势

• 结构专属与纯度双优：纯度经 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含亚硝基、2 - 溴苯基（单溴取代）及 N - 甲基特征结构，与替米沙坦主峰（含四氮唑环、联苯母核，无亚硝基与单溴苯胺片段）差异显著，可作为苯胺类亚硝胺杂质的专属对照，避免与其他杂质（如无亚硝基的 2 - 溴 - N - 甲基苯胺、非溴代亚硝胺杂质）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配 ARB 类药物检测场景：在避光、干燥、低温（2-8℃）储存条件下，亚硝基不易发生还原分解，C-Br 键连接稳定，无明显脱溴或水解反应，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配替米沙坦原料药及片剂的痕量杂质监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子兼具极性亚硝胺基团与疏水芳环（2 - 溴苯基），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 0.1% 甲酸等常用检测溶剂；通过反相 HPLC（如 C18 柱），以乙腈 - 磷酸水梯度洗脱，能与替米沙坦合成中的原料（如 2 - 溴 - N - 甲基苯胺）、中间体及制剂辅料（如乳糖、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 ng 级，满足亚硝胺类痕量杂质监控要求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于替米沙坦原料药及片剂的质量控制，重点监测苯胺类亚硝胺杂质含量 —— 作为血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂（ARB）（治疗高血压、糖尿病肾病），替米沙坦需符合全球药品监管对 “潜在遗传毒性杂质” 的严格要求，该杂质的精准检测可避免因超标引发的用药风险（如增加长期用药患者的致癌隐患或肾脏毒性叠加）。

• 原料与工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如替米沙坦合成中使用的 “2 - 溴 - N - 甲基苯胺” 原料纯度不足（含亚硝化杂质）、生产过程中酸性环境（如 pH＜5）诱发原料亚硝化、设备材质释放亚硝化物质等问题，通过选用高纯度无亚硝胺风险原料、控制反应体系 pH（中性偏碱）、优化原料精制流程，减少该杂质的引入与生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 UPLC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的检出限（LOD）、定量限（LOQ）、线性范围及回收率 —— 针对片剂中辅料的基质干扰，可通过优化质谱多反应监测（MRM）参数（如监测 m/z 216.0→140.0 的特征离子对，对应失去亚硝基片段后的 2 - 溴 - N - 甲基苯胺），实现 0.0001% 限量标准下的精准定量，满足 ARB 类药物杂质分析的严格要求。

• 4. 背景描述

• 替米沙坦是一种长效 ARB 类降压药，通过阻断血管紧张素 Ⅱ 与 AT1 受体结合，抑制血管收缩，降低外周血管阻力，临床用于治疗原发性高血压、心血管风险患者的心血管保护，也用于糖尿病肾病的蛋白尿控制，用药人群多为中老年人（常伴随肝肾功能减退），对药物杂质的耐受性极低。
• N - 亚硝基替米沙坦杂质 1 是替米沙坦合成中原料相关的亚硝胺类杂质：替米沙坦的合成需以 “2 - 溴 - N - 甲基苯胺” 为关键苯胺类原料，若该原料在生产、运输或储存中接触亚硝化试剂（如亚硝酸钠）且处于酸性环境，N - 甲基苯胺中的氨基易被亚硝化形成 - N-NO 结构；若原料精制不彻底，该亚硝胺杂质会随原料引入替米沙坦终产品中，且无法通过后续工艺完全去除。
• 由于亚硝胺类化合物具有明确的潜在遗传毒性与长期致癌风险，且替米普利用药人群（高血压、肾病患者）常需终身服药，杂质的存在会显著放大用药安全隐患（如影响降压疗效、加重肾损伤）。因此，对该原料相关亚硝胺杂质的研究与控制，是保障 ARB 类药物用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）亚硝胺杂质指南的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 UPLC-MS/MS，采用极性改性 C18 色谱柱（如 Waters ACQUITY UPLC HSS T3），以 0.1% 甲酸水 - 乙腈为流动相进行梯度洗脱，可在 8 分钟内实现杂质与替米沙坦主峰的快速分离；质谱端采用电喷雾电离（ESI+），监测分子离子峰 m/z 216.0（[M+H]+，含溴同位素峰 m/z 218.0）及特征碎片峰 m/z 140.0（失去亚硝基后的 2 - 溴 - N - 甲基苯胺片段），检出限可达 0.0006 μg/mL，远优于传统 HPLC-UV（检出限＞0.1 μg/mL），能满足 “亚硝胺杂质限量＜0.0001%” 的严格监管要求。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成需满足 “2 - 溴 - N - 甲基苯胺（氨基供体）+ 亚硝化试剂 + 酸性条件” 三要素 —— 酸性环境（如原料储存中接触的微量有机酸、生产中的醋酸体系）会促进亚硝化试剂转化为活性亚硝化物种（NO+），进而与苯胺类原料的氨基发生亲电取代反应形成亚硝基；且反应速率随温度升高（＞30℃）与亚硝化试剂浓度增加而加快。基于此，工艺优化方向已明确为：原料生产中采用弱碱性体系（如用三乙胺调节 pH 至 7-8）、原料储存采用避光密封包装（隔绝亚硝化试剂）、替米沙坦合成前对原料进行二次精制（去除亚硝胺杂质）。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质在体外 Ames 试验中呈阳性（提示遗传毒性），长期动物实验表明高剂量暴露可能诱发肝脏、肺部肿瘤；目前，FDA 已将其列为替米沙坦需重点监控的原料相关亚硝胺杂质，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在替米沙坦质量标准修订中，正逐步纳入该杂质的限量要求（拟设定为＜0.0001%），现有研究数据为标准制定与原料质量控制提供了核心依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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