产品编号：A015004
英文名：Azithromycin EP Impurity O
英文别名：USP 命名：2-Desethyl-2-propylazithromycin；(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)-3,4,10-trihydroxy-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyltetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-2-propyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one（注：核心结构为 15 元氮杂大环内酯母核，含克拉定糖、去氧氨基糖两个脱氧糖侧链，关键差异是 2 位取代基由阿奇霉素的乙基变为丙基（2 - 去乙基 - 2 - 丙基），是阿奇霉素合成中烷基化反应选择性偏差生成的欧洲药典（EP）规定特定杂质）
CAS 号：763924-54-5
分子式：C39H74N2O12
分子量：763.01
结构专属与纯度双优：纯度经 HPLC 与 LC-MS/MS 双重验证，明确含 15 元氮杂大环内酯母核、双脱氧糖侧链及 2 - 丙基特征结构，与阿奇霉素主峰（2 位为乙基）差异显著，可作为烷基化副反应杂质的专属对照，避免与去甲基阿奇霉素、脱水阿奇霉素等其他大环内酯类杂质交叉干扰，确保定性定量结果精准。
稳定性适配大环内酯类药物检测场景：在避光、干燥、常温（15-25℃）储存条件下，大环内酯环、糖苷键及羟基连接稳定，无明显水解或氧化分解；氨基无脱甲基风险，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配阿奇霉素原料药及片剂、干混悬剂的长期质量监控需求。
溶解性与分离性能优异：分子兼具极性羟基、氨基（提升水溶性）与疏水大环内酯环、烷基（增强有机溶解性），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 0.1% 甲酸等常用检测溶剂；通过反相 HPLC（如 C18 柱），以乙腈 - 磷酸盐缓冲液梯度洗脱，能与阿奇霉素主峰及制剂辅料（如乳糖、微晶纤维素）实现基线分离，检测限可达 μg 级，满足 EP 规定杂质常规监控需求。
核心杂质监控场景：用于阿奇霉素原料药及制剂的质量控制，重点监测 2 - 去乙基 - 2 - 丙基类烷基化杂质含量 —— 作为大环内酯类抗生素（治疗呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖道感染），阿奇霉素需符合 EP 对特定杂质的限量要求，该杂质的精准检测可避免因超标影响药效（无明显抗菌活性）或增加胃肠道不良反应风险（如恶心、腹泻）。
合成工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如阿奇霉素合成中 “氮杂大环内酯母核 2 位乙基化” 步骤混入丙基化试剂（如溴丙烷）、催化剂对乙基选择性不足导致丙基取代、反应温度过高（＞60℃）加剧副反应等问题，通过纯化乙基化试剂（丙基杂质＜0.05%）、选用高选择性催化剂、控制反应温度（40-50℃），减少该杂质生成量。
检测方法开发与验证：作为标准品用于 HPLC-UV 或 LC-MS/MS 检测方法的验证，确认线性范围（通常 0.1-50 μg/mL）、回收率（95%-105%）及精密度（RSD＜2%）—— 针对干混悬剂辅料干扰，可选择 210 nm（大环内酯母核特征吸收）为检测波长，或用 LC-MS/MS 监测 m/z 763.5（[M+H]+）及特征碎片 m/z 591.4（失去一个脱氧糖侧链），提升检测特异性。
阿奇霉素是第二代大环内酯类抗生素，通过结合细菌 50S 核糖体亚基抑制蛋白质合成，临床用于治疗肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等敏感菌所致的急性咽炎、社区获得性肺炎及沙眼衣原体感染，因半衰期长（约 68 小时）、每日一次服药的便利性，广泛应用于成人与儿童，需严格控制 EP 规定杂质以保障用药安全。
阿奇霉素 EP 杂质 O 是阿奇霉素合成中烷基化副反应的典型产物：阿奇霉素核心 15 元氮杂大环内酯母核构建后，需在 2 位进行乙基化修饰形成活性结构；若乙基化试剂（如溴乙烷）纯度不足（含丙基杂质），或催化剂对乙基选择性低，会导致母核 2 位被丙基取代，形成 2 - 去乙基 - 2 - 丙基结构的杂质；此外，反应体系中过量烷基化试剂也会加剧该副反应。
由于该杂质与阿奇霉素结构高度相似（仅 2 位取代基差异），常规精制难以完全去除，长期残留可能影响药品纯度与安全性。因此，对该 EP 规定杂质的研究与控制，是保障阿奇霉素用药合规性、符合 EP（欧洲药典）、USP（美国药典）对大环内酯类抗生素杂质控制要求的关键环节。
检测技术成熟度：当前主流检测方法为 RP-HPLC-UV，采用 C18 柱（如 Agilent ZORBAX SB-C18），以乙腈 - 0.05 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液（三乙胺调 pH 至 7.0）梯度洗脱，检测波长 210 nm，30 分钟内可实现杂质与主峰分离，定量限（LOQ）达 0.05 μg/mL，满足 EP“杂质 O 限量＜0.5%” 的要求；痕量分析可用 UPLC-MS/MS，监测 m/z 763.5→591.4→419.3 多级离子，灵敏度提升至 ng 级，规避其他大环内酯杂质干扰。
生成机制明确性：研究证实，杂质生成与 “乙基化试剂纯度” 及 “催化剂选择性” 直接相关 —— 试剂中丙基杂质＞0.1% 时，杂质生成量显著增加；催化剂（如碳酸钾）选择性不足会导致丙基 - 乙基竞争取代；反应温度每升高 10℃，副反应速率提升约 1.5 倍。工艺优化方向已明确为 “高纯度试剂 + 空间位阻型催化剂 + 低温反应（40-50℃）”。
安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质无急性毒性，对常见致病菌无抑制活性，长期高剂量暴露可能轻微刺激胃肠道黏膜；目前，EP 已在阿奇霉素质量标准中明确其结构、检测方法及限量（＜0.5%），USP 也将其列为需监控的特定杂质，现有研究数据为标准制定与工艺优化提供核心依据。