阿昔洛韦杂质Q； 新品

阿奇霉素EP杂质O

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• 阿昔洛韦杂质 Q（产品编号：A034017）

• 1. 产品信息

• 产品编号：A034017

• 英文名：Acyclovir Impurity Q

• 英文别名：2-amino-9-(((2-hydroxyethoxy) methoxy) methyl)-1H-purin-6 (9H)-one compound with 2-amino-9-((2-(hydroxymethoxy) ethoxy) methyl)-1H-purin-6 (9H)-one (1:1)（注：核心结构为 1:1 比例混合的两种嘌呤衍生物，均含 2 - 氨基 - 6 - 氧代嘌呤母核，差异在于侧链醚键连接顺序（分别为 “羟乙氧基 - 甲氧基 - 甲基” 与 “甲氧基 - 羟乙氧基 - 甲基”），是阿昔洛韦（抗病毒药）合成中醚键异构化生成的混合杂质，区别于阿昔洛韦的 “2 - 羟乙氧基甲基” 侧链）

• CAS 号：无

• 分子式：C9H13N5O4

• 分子量：255.23（注：为混合体系中单一成分的分子量，整体混合杂质分子量按 1:1 比例计算为 2×255.23=510.46）

• 2. 优势

• 混合结构专属与纯度双优：纯度经 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含两种嘌呤衍生物 1:1 混合体系、2 - 氨基 - 6 - 氧代嘌呤母核及醚键侧链特征结构，与阿昔洛韦主峰（单一 “2 - 羟乙氧基甲基” 侧链）差异显著，可作为异构化混合杂质的专属对照，避免与其他杂质（如阿昔洛韦二聚体、去氨基杂质）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配抗病毒药检测场景：在避光、干燥、常温（15-25℃）储存条件下，嘌呤母核稳定，无明显开环风险；侧链羟基、醚键连接牢固，无水解或异构化进一步发生，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配阿昔洛韦原料药及片剂、注射剂的长期质量监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子含多个极性羟基、氨基（易溶于水、甲醇），也可溶于乙腈 - 水混合溶剂；通过反相 HPLC（如 C18 柱），以乙腈 - 磷酸盐缓冲液（pH 6.0）梯度洗脱，能与阿昔洛韦主峰及制剂辅料（如氯化钠、乳糖）实现基线分离，检测限可达 μg 级，满足混合杂质常规监控需求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于阿昔洛韦原料药及制剂的质量控制，重点监测醚键异构化混合杂质含量 —— 作为嘌呤核苷类抗病毒药（治疗单纯疱疹病毒、水痘 - 带状疱疹病毒感染），阿昔洛韦需符合药品监管对特定杂质的限量要求，该混合杂质无抗病毒活性，精准检测可避免因超标降低药效（稀释活性成分浓度）或增加肾脏代谢负担（尤其针对免疫低下患者）。

• 合成工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如阿昔洛韦合成中 “侧链醚键构建” 步骤反应温度过高（＞70℃）、催化剂（如碱金属氢氧化物）用量过多诱发异构化、原料 “羟乙氧基甲醇” 纯度不足含甲氧基杂质等问题，通过控制反应温度（50-60℃）、优化催化剂用量、纯化侧链原料，减少该异构化杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 HPLC-UV 或 LC-MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.1-20 μg/mL）、回收率（95%-105%）及精密度（RSD＜2%）—— 针对注射剂中离子干扰，可选择 254 nm（嘌呤母核特征吸收峰）作为检测波长，或采用 LC-MS 监测分子离子峰 m/z 256.1（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 152.0（失去侧链后的嘌呤母核），提升检测特异性。

• 4. 背景描述

• 阿昔洛韦是经典嘌呤核苷类抗病毒药，通过抑制病毒 DNA 聚合酶阻断病毒复制，临床用于治疗单纯疱疹病毒（HSV-1、HSV-2）感染、水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）感染，广泛应用于免疫功能正常与低下人群（如艾滋病患者、器官移植患者），需严格控制杂质以避免加重器官损伤（尤其肾脏）。
• 阿昔洛韦杂质 Q 是阿昔洛韦合成中侧链醚键异构化生成的混合杂质：阿昔洛韦的侧链为 “2 - 羟乙氧基甲基”，合成需通过 “羟乙氧基与甲基的醚键连接” 构建；若反应中醚键连接顺序失控（羟基与甲氧基位置互换），会生成两种异构化侧链（“羟乙氧基 - 甲氧基 - 甲基” 与 “甲氧基 - 羟乙氧基 - 甲基”），二者因极性相近难以分离，最终形成 1:1 比例的混合杂质，且无法通过常规精制完全去除。
• 由于该混合杂质与阿昔洛韦理化性质相似（如溶解性、色谱保留行为），其残留会直接影响药品纯度；且无抗病毒活性，过量存在可能降低治疗效果。因此，对该异构化混合杂质的研究与控制，是保障阿昔洛韦用药有效性与安全性、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）对抗病毒药杂质控制要求的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 RP-HPLC-UV，采用 C18 色谱柱（如 Waters XBridge C18），以乙腈 - 0.05 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液（pH 6.0）为流动相进行梯度洗脱，检测波长 254 nm，可在 20 分钟内实现混合杂质中两种成分与阿昔洛韦主峰的分离，定量限（LOQ）达 0.05 μg/mL，满足 “混合杂质限量＜0.5%” 的常规要求；对于痕量分析，LC-MS/MS 技术可通过监测 m/z 256.1→152.0 的特征离子对，进一步提升灵敏度至 ng 级，有效规避其他嘌呤类杂质干扰。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成主要与 “侧链醚键构建反应的选择性” 相关 —— 反应体系碱性过强（pH＞10）、温度＞70℃会加速羟基与甲氧基的位置互换；原料 “羟乙氧基甲醇” 中若含微量 “甲氧基乙醇” 杂质，也会作为异构化前体增加杂质生成量。基于此，工艺优化方向已明确为 “弱碱性反应体系（pH 8-9）、中温控制（50-60℃）、使用高纯度侧链原料（甲氧基杂质＜0.05%）”。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该混合杂质无急性毒性，对单纯疱疹病毒无抑制活性，长期高剂量暴露无明显器官损伤；目前，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在阿昔洛韦质量标准修订中，正逐步将其列为需监控的特定混合杂质，建议限量为＜0.5%，现有研究数据为标准制定与检测方法验证提供了核心依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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