Ocadusertib

核心作用机制

1. 靶向抑制 DNA-PK 活性

• 特异性结合 DNA-PK 的催化结构域，阻断其对 DNA 双链断裂（DSB）的修复功能，尤其抑制非同源末端连接（NHEJ）修复通路。

• 肿瘤细胞 DNA 损伤无法修复，最终引发凋亡。

2. 协同增强放化疗敏感性

• 放疗和部分化疗药物（如铂类、拓扑异构酶抑制剂）的作用机制是诱导肿瘤细胞 DNA 双链断裂。

• Ocadusertib 通过抑制 DNA 修复，显著增强这类治疗手段的抗肿瘤活性，实现 “增敏” 效果。

3. 靶向合成致死效应

• 对携带 BRCA1/2 突变等同源重组修复缺陷（HRD）的肿瘤细胞，Ocadusertib 可通过合成致死机制，单独或联合用药发挥杀伤作用。

核心应用场景

1. 肿瘤联合治疗研究

• 用于实体瘤（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胶质瘤）的放化疗增敏研究，提升治疗应答率。

• 探索与 PARP 抑制剂、免疫检查点抑制剂联用的协同抗肿瘤效果，拓展治疗方案。

2. 科研工具与机制研究

• 作为 DNA 损伤修复通路的探针分子，研究 DNA-PK 在 NHEJ 通路中的调控机制。

• 用于构建肿瘤耐药模型，探索耐药性与 DNA 修复通路的关联。

3. 临床研究方向

• 目前处于临床 Ⅱ 期研究阶段，主要针对晚期实体瘤患者，评估联合放化疗的安全性与有效性。

关键使用要点

1. 理化与储存

• 外观为白色粉末，易溶于 DMSO、乙醇，常用体外实验储备液浓度为 10 mM，-20℃避光保存。

• 细胞实验常用工作浓度为 1–10 μM，动物实验多采用口服给药，剂量需根据肿瘤模型调整。

2. 实验注意事项

• 体外实验需设置溶剂对照，避免 DMSO 对细胞活性的干扰；给药后可检测 γ-H2AX（DNA 损伤标志物）表达水平验证药效。

• 联合放疗时需注意给药时序，一般在放疗前或放疗同时给药，以最大化增敏效果。

3. 安全性特点

• 对正常细胞毒性较低，因其 DNA 修复能力强于肿瘤细胞；常见实验性不良反应为轻度骨髓抑制，可通过剂量调整缓解。