2-氯-5-氟烟酸

2-氯-5-氟烟酸具有特殊的化学性质和药用活性，是许多医药、农药的中间体，应用前景非常广阔。其还可用作医药及医药中间体、染发助剂、聚和物稳定剂、感光材料的抗氧化剂和抗灰雾剂等等。2-氯-5-氟烟酸也是糖尿病药物、抗抑郁药物、抗肿瘤药物、局麻药物、降压药物等多种高附加值药物的中间体，而且在降血压、抗肿槪、抗球虫病等医药领域内均有应用。制备2-氯-5-氟烟酸的合成步骤如下：向N2气氛下的圆底烧瓶中添加脱气DMF（270mL）、Pd（OAc）2（0.05eq，2.7g，11.9mmol）、PPh3（0.1eq，6.2g，23.8mmol）和脱气Et3N（6eq，200mL，1428.6mmol）。搅拌混合物20分钟，然后添加HCOOH（3eq，28mL，714.3mmol），5分钟后添加2,6-二氯-5-氟烟酸（50g，238.1mmol）并在50°C下搅拌混合物。反应之后，对一份加工好的等分样品进行分析（1HNMR）。当消耗所有起始材料（24小时）时，将混合物冷却至0°C，并添加水（500mL）。20分钟后，混合物通过一块用水冲洗的Celite垫过滤。用30%氢氧化钠水溶液将混合物碱化至pH9，并用EtOAc（2x）洗涤。将盐酸（12N）缓慢添加至pH1，并用氯化钠饱和溶液。用EtOAc（3x）提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥（Na2SO4）并减压浓缩，得到37g（88%）的米黄色固体，用于下一步，无需进一步纯化。1H核磁共振（DMSO-d6，300MHz）：δ8.16（dd，1H）；8.58（d，1H）。

2-氯-5-氟烟酸，英文名为2-Chloro-5-fluoronicotinic acid，常温常压下为白色至类白色固体粉末，具有较好的化学稳定性，它不溶于水但是可溶于二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺等强极性有机溶剂。2-氯-5-氟烟酸是一种卤代烟酸类化合物，它可借助吡啶环上的羧酸单元和卤素原子的化学转化活性应用于吡啶类生物活性分子和药物分子的制备。

理化性质

2-氯-5-氟烟酸结构中的羧酸单元可在缩合剂的作用下和醇类化合物或者有机胺类物质等发生缩合反应得到相应的酯或者酰胺类衍生物。2-氯-5-氟烟酸也可以在还原剂例如硼烷的作用下发生羧酸单元的还原反应得到相应的吡啶苄醇类衍生物。

图1 2-氯-5-氟烟酸的缩合反应

将2-氯-5-氟烟酸（16.5 g）和叔丁基(1,4s)-4-氨基环己基氨基甲酸酯（25.2 g）悬浮在MeCN （550 mL）中。在混合物中加入Et3N （78 mL， 6等量）。将搅拌好的混合物放入冰中冷却，将丙基膦酸酐（1.57M in THF, 78 mL, 1.3 equivalent）缓慢加入混合物中。让反应变得均匀，慢慢加热到室温过夜。反应结束后将反应混合物在真空下进行浓缩蒸发以除去挥发物。将残渣分装在2M HCl和EtOAc水溶液中，分离水相并将水相进一步用乙酸乙酯（x2）萃取。用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤混合的有机溶液，干燥有机层（MgSO4），过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空下进行浓缩即可得到酰胺衍生物。[1]

工业制备

有研究报道了一种2-氯-5-氟烟酸的工业化制备方法，该方法以常规,易得的2,6-二氯-5-氟-烟酸为原料，通过催化加氢方法先直接脱去2,6-二氯-5-氟-烟酸上两个氯原子，然后经氮氧化得到的氮氧化5-氟-烟酸，最后使用氯化剂处理后得到2-氯-5-氟烟酸。该报道的方法解决了现有技术中收率过低，路线过长问题，无需柱层析纯化，避免使用异臭的硫醇。

2-氯-5-氟烟酸的CAS号是38186-88-8，分子式是C6H3ClFNO2，分子量是175.54。熔点是141-142°C，沸点是297.0±35.0°C(Predicted)，密度是1.576±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系数(pKa)是1.67±0.25(Predicted)。

图1 2-氯-5-氟烟酸的结构式。

合成

图2 2-氯-5-氟烟酸的合成路线[1-3]。

方法一：向N2气氛下的圆底烧瓶中添加脱气DMF（270 mL）、Pd（OAc）2（0.05 eq，2.7 g，11.9 mmol）、PPh3（0.1 eq，6.2 g，23.8 mmol）和脱气Et3N（6 eq，200 mL，1428.6 mmol）。搅拌混合物20分钟，然后添加HCOOH（3 eq，28 mL，714.3 mmol），5分钟后添加2,6-二氯-5-氟烟酸（50 g，238.1 mmol）并在50°C下搅拌混合物。反应之后，对一份加工好的等分样品进行分析（1H NMR）。当消耗所有起始材料（24小时）时，将混合物冷却至0°C，并添加水（500 mL）。20分钟后，混合物通过一块用水冲洗的Celite垫过滤。用30%氢氧化钠水溶液将混合物碱化至pH 9，并用EtOAc（2x）洗涤。将盐酸（12 N）缓慢添加至pH 1，并用氯化钠饱和溶液。用EtOAc（3x）提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥（Na2SO4）并减压浓缩，得到37 g（88%）的米黄色固体2-氯-5-氟烟酸，用于下一步，无需进一步纯化。1H核磁共振（DMSO-d6，300 MHz）：δ8.16（dd，1H）；8.58（d，1H）。

方法二：向12-L圆底烧瓶中添加二甲基乙酰胺（3.24 L）、Pd（OAc）2（5.89 g，0.262 mol）、PPh3（134.9 g，0.51 mol）和Et3N（2.15 L，15.4 mol），HCOOH（95 wt%，430 mL，10.3 mol）以及2,6-二氯-5-氟烟酸（1.08 kg，5.14 mol。将反应混合物在60°C下加热7小时。停止加热，并添加盐水（13 L）。将混合物冷却至室温超过12小时。通过Celite垫过滤混合物，并用盐水（2×1 L）冲洗。向滤液中缓慢添加HCl（12 N，1 L）至pH 0-1。用乙酸异丙酯（2×10.8 L）萃取混合物。干燥有机相（Na2SO4）。在减压下蒸发乙酸异丙酯。向残留物中添加1,2-二氯乙烷（2.5 L）。将混合物在回流（87°C）下加热1 h，并在12 h内冷却至-15°C。将浆液过滤并在真空烘箱中干燥24 h，以提供纯产品（632 g，70%）2-氯-5-氟烟酸。熔点132.9-134.0°C。1H核磁共振波谱（300 MHz，DMSO-d 6）δ14.15（1H，bs），8.63（1H、d，J=3.1 Hz），8.20（1H、dd，J=8.8，3.1 Hz）。13C核磁共振（100 MHz，DMSO-d 6）δ164.6，157.9（d，1 J C-F=256.1 Hz），142.7，139.9（d、2 J C-F=25.8 Hz），129.3（d，3 J C-F=4.3 Hz），127.1（d，2 J C-F=21.5 Hz）。19F核磁共振（DMSO-d6）δ-129.1（d，J=9.1 Hz）。分析。C6H3ClFNO2:C的计算值，41.05；H、 1.72；N、7.98。发现：C，40.92；H、 1.83；N、 7.79。

应用

2-氯-5-氟烟酸具有特殊的化学性质和药用活性,是许多医药、农药的中间体,应用前景非常广阔[4-5]。其还可用作医药及医药中间体、染发助剂、聚和物稳定剂、感光材料的抗氧化剂和抗灰雾剂等等[6]。2-氯-5-氟烟酸也是糖尿病药物、抗抑郁药物、抗肿瘤药物、局麻药物、降压药物等多种高附加值药物的中间体，而且在降血压、抗肿槪、抗球虫病等医药领域内均有应用[7-8]。

储存方法

储存2-氯-5-氟烟酸的库房应该经常通风，将其放置在低温干燥下。将其与氧化剂、碱类分开存放。

风险评估

长期低浓度接触2-氯-5-氟烟酸，有头痛、头晕、疲倦、嗜睡、蛋白尿、红细胞增多症。长期皮肤接触2-氯-5-氟烟酸，可发生皮肤干燥、皲裂。

运输注意事项

运输2-氯-5-氟烟酸前应先检查包装容器是否完整、密封，运输过程中要确保容器不泄漏、不倒塌、不坠落、不损坏。严禁2-氯-5-氟烟酸与酸类、氧化剂、食品及食品添加剂混运。运输时运输车辆应配备泄漏应急处理设备。运输途中应防曝晒、雨淋，防高温。