司美替尼

一、基础理化信息

1. 标准化学名

   5-[(4 - 溴 - 2 - 氯苯基) 氨基]-4 - 氟 - N-(2-(乙烯氧基) 乙氧基)-1 - 甲基 - 1H - 苯并 [d] 咪唑 - 6 - 甲酰胺

2. 分子式：\(\boldsymbol{C_{17}H_{18}BrClFN_{5}O_{3}}\)，分子量：474.71

3. 性状：白色至浅米黄色结晶粉末；几乎不溶于水，溶于 THF、甲醇、二氯甲烷；药用 API 纯度≥99.8%，单杂＜0.1%；无手性，消旋结构稳定；原研剂型为 25mg 口服硬胶囊。

4. 药物分类：高选择性非 ATP 竞争性 MEK1/2 小分子抑制剂，阿斯利康原研（AZD6244）。

二、核心药理作用机制

1. 精准靶点：MEK1、MEK2（丝裂原活化蛋白激酶激酶），阻断 RAS-RAF-MEK-ERK 经典肿瘤增殖通路

• 不同于索拉非尼、瑞戈非尼（多靶点 RAF/VEGFR），司美替尼只强效锁定 MEK，脱靶毒性更低；

• 结合 MEK 变构口袋，非 ATP 竞争结合，对 BRAF 突变、NF1 缺失、KRAS 突变肿瘤均有效。

2. 核心药理效应

• 阻滞肿瘤细胞 G1/S 周期，诱导恶性细胞凋亡；

• 抑制肿瘤新生血管生成（下调 VEGF、bFGF）；

• 抑制成纤维细胞异常增殖（针对神经纤维瘤）。

3. 关键对比：与曲美替尼（Trametinib）

   表格

   对比项	司美替尼	曲美替尼
   结合模式	变构非 ATP 竞争	ATP 竞争性
   核心独家适应症	1 型神经纤维瘤病 NF1 儿童丛状神经纤维瘤	BRAF 突变黑色素瘤一线
   骨髓抑制毒性	更轻微	中性粒细胞下降更明显
   给药人群	2 岁以上儿童可用	成人为主

三、全球获批临床适应症

1. 独家标杆适应症（核心用量支撑）

2. 实体瘤联合治疗适应症

1. BRAF V600 突变黑色素瘤：联合达拉非尼一线治疗晚期 / 转移黑色素瘤；

2. KRAS/BRAF 突变非小细胞肺癌：联合化疗 / 免疫二线；

3. 甲状腺癌、胆道癌、结直肠癌：BRAF 突变晚期肿瘤联合方案；

4. 儿科肿瘤：神经母细胞瘤、低级别胶质瘤临床 III 期推进。