2212021-61-7 奥格列龙中间体 新品

1. 标准全称：(4S)-2-(4 - 氟 - 3,5 - 二甲基苯基)-4 - 甲基 - 3-(2 - 氧代 - 2,3 - 二氢 - 1H - 咪唑 - 1 - 基)-2,4,6,7 - 四氢 - 5H - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 - 5 - 羧酸叔丁酯

2. CAS 号：2212021-61-7

3. 英文名称：tert-butyl (4S)-3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazol-1-yl)-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo [4,3-c] pyridine-5-carboxylate

4. 分子式：\(\boldsymbol{C_{23}H_{28}FN_5O_3}\)，分子量：441.50

5. 行业别名：奥格列龙核心吡唑并吡啶 Boc 中间体、Orforglipron 咪唑酮保护砌块、(S)-5-Boc-3 - 咪唑酮吡唑并吡啶中间体

6. 化学分类：手性多杂环高级医药中间体，无 GLP-1 激动药理活性，是口服小分子降糖减重药 ** 奥格列龙（Orforglipron）** 合成路线中段核心骨架物料

二、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末，结晶性优良，易过滤重结晶纯化

2. 手性指标：吡唑并吡啶环 4 位固定 S 手性构型，光学纯度 ee≥99.9%，R 构型对映体为关键工艺杂质，直接影响终药药效

3. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、DMF、DMSO、甲苯

• 微溶：甲醇、乙醇、异丙醇

• 难溶：甲基叔丁基醚、水、正己烷、石油醚

1. 稳定性

• 常温密封避光短期稳定，长期储存建议 2–8℃低温；

• 酸性条件（TFA / 稀盐酸）可脱除 Boc 叔丁氧羰基，释放环仲胺；

• 高温、浓强碱会造成手性碳差向异构、咪唑酮环开环降解；

• 中性、弱碱、偶联反应条件下 Boc 保护基稳定不脱落。

1. 纯度规格

• 工业化合成级：≥98% HPLC；

• 新药申报级：≥99.0% HPLC，单一未知杂质＜0.1%

三、分子官能团与工艺核心作用

1. 关键药效 / 反应结构单元

1. 吡唑并 [4,3-c] 吡啶稠环：奥格列龙结合 GLP-1 受体的核心刚性母核，决定分子与靶点结合亲和力；

2. 4 - 氟 - 3,5 - 二甲基苯基：疏水氟代芳环，优化药物脂溶性、口服生物利用度；

3. 3 位 2 - 氧代咪唑烷酮环：终药必需杂环药效片段，下游可进一步 N - 芳基化接入 4 - 氟 - 1 - 甲基吲唑侧链；

4. 5 位 Boc 氨基甲酸叔丁酯：屏蔽吡啶环仲胺，避免多步合成中氨基发生副反应；后期脱 Boc 得到游离仲胺，用于连接吲哚环与环丙基噁二唑酮末端片段。

2. 不可替代工艺价值

四、奥格列龙完整合成产业链定位

1. 上游：(S)-3 - 氨基 - 2-(4 - 氟 - 3,5 - 二甲基苯基)-4 - 甲基吡唑并吡啶 Boc 酯（CAS:2212021-59-3）；

2. 本品层级：中段核心杂环骨架中间体，完成咪唑酮药效环接入；

3. 下游：吲唑芳基化中间体、脱 Boc 游离胺、终末全骨架、奥格列龙半钙盐水合物 API。

五、核心化学反应特性

1. 咪唑酮 N - 芳基偶联（下游核心反应）

   钯催化 / 碱体系下，咪唑酮 NH 与 5 - 溴 - 4 - 氟 - 1 - 甲基吲唑发生芳香亲核取代，引入吲唑侧链，全程不破坏 S 手性中心、Boc 保护基；

2. Boc 脱保护反应

   二氯甲烷中三氟乙酸室温裂解，定量脱除叔丁氧羰基，无手性消旋、无母核降解；

3. 手性稳定性：中性、弱酸碱、低温反应构型稳定；高温强碱极易生成无活性 R 对映体杂质。

六、两大行业应用场景

1. 奥格列龙原料药工业化专用核心砌块

   礼来原研专利指定中间体，公斤 / 百公斤级批量用于口服 GLP-1 新药中试、商业化 CDMO 规模化生产，是整条路线成本、收率关键控制点；

2. 药物质量研究杂质对照品

   作为吡唑母核工艺杂质、立体异构体对照品，用于奥格列龙原料药 HPLC、手性色谱定性定量，配套中美欧新药申报全套图谱资料。

七、储存、安全与管控

1. 储存条件：2–8℃氮气密封避光干燥保存，隔绝强酸、强碱、高温热源，防止 Boc 提前脱除、手性消旋；

2. 操作防护：多杂环含氟固体，粉尘禁止吸入；全程通风橱操作，佩戴丁腈手套、防尘口罩、护目镜；接触皮肤大量清水冲洗；

3. 管控类别：普通 GLP-1 代谢类医药中间体，非易制毒、非精神管制化学品，仅降糖减重新药研发、CDMO 原料药企业采购使用。