1423719-36-1 新品

一、基础化学标识

1. CAS 号：1423719-36-1

2. 标准英文名

   (R)-2-Chloro-4-[[1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]amino]-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine 5-Oxide

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_{11}H_{14}ClN_3O_2S}\)

4. 分子量：287.76

5. 手性特征：硫原子为R 构型手性亚砜中心，是那米司特（Nerandomilast, BI 1015550）唯一手性源；S 型对映体无药效活性，为关键立体杂质

6. SMILES（可直接导入 ChemDraw/KingDraw 绘图）

   O=S1CCc2nc(Cl)nc(NC3(CO)CCC3)c21

二、分子结构分段拆解

1. 核心稠杂环：6,7 - 二氢噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 - 5 - 氧化物

• 硫原子氧化为亚砜（S=O），形成 R 手性中心，是 PDE4B 结合必需基团；

• 嘧啶 C2 位连 Cl（SNAr 离去基团，下一步与 5 - 氯 - 2-(哌啶 - 4 - 基) 嘧啶盐酸盐发生芳香亲核取代）；

• 嘧啶 C4 位仲胺连接环丁烷侧链。

2. 侧链：1-(羟甲基) 环丁基氨基

   四元环叔碳连接\(-NH-\)与\(-CH_2OH\)，羟甲基保留至成品 API，参与蛋白氢键结合；无额外手性碳。

3. 核心官能团：手性亚砜、芳氯、噻吩并嘧啶稠杂环、环丁烷、伯羟基、芳仲胺

三、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、甲醇、二氯甲烷；

• 可溶：乙酸乙酯、异丙醇；

• 微溶：MTBE；几乎不溶于水、正己烷。

3. 稳定性

• 常温避光短期稳定，长期储存2–8℃密封充氮；严禁高温（＞70℃），高温会导致亚砜手性消旋、脱氯杂质激增；

• 强碱条件易水解羟基、开环；强酸环境手性相对稳定；

• 轻度光敏，长期光照发黄。

4. 熔点：162–168℃（伴随轻微分解）

5. 光学纯度质控：手性 SFC ee≥99.5%，S 对映体≤0.10%

四、工艺定位（那米司特 Nerandomilast 核心中间体）

1. 嘧啶 2 位 Cl 与5 - 氯 - 2-(哌啶 - 4 - 基) 嘧啶盐酸盐发生 SNAr 取代；

2. 直接生成终产物那米司特完整分子；

3. 整条路线手性中心在此步引入，后续步骤无消旋风险，是工艺控杂关键节点。

五、简易合成路线

1. 原料：2,4 - 二氯 - 6,7 - 二氢噻吩并 [3,2-d] 嘧啶

2. 单取代缩合：与 1 - 氨基环丁基甲醇发生 SNAr，选择性取代 4 位氯；

3. 不对称氧化：手性氧化剂选择性氧化硫原子，生成 R 构型亚砜；

4. 重结晶精制，去除 S 对映体、双取代脱氯杂质。

六、质控指标（医药中间体级）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.5%

2. 立体杂质：S 型对映体 ≤0.10%，单未知杂质 ≤0.10%，总杂 ≤0.8%

3. 结构确证：¹H-NMR、¹³C-NMR、高分辨 HRMS、手性 SFC、旋光检测

4. 水分≤0.3%，重金属≤10 ppm，氯化物残留合格

七、储存与操作安全

1. 储存：密封避光 2–8℃冷藏，隔绝高温、强碱、强光；

2. 操作：含氯杂环 + 亚砜固体粉尘，通风橱操作，佩戴丁腈手套、护目镜；

3. 废液：含硫含卤有机废液单独分类收集处理。