2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶)甲基]苯甲腈 新品

一、基础标识

1. CAS 号：865758-96-9

2. 标准中文全称

   2-[(6 - 氯 - 3,4 - 二氢 - 3 - 甲基 - 2,4 - 二氧代 - 1 (2H)- 嘧啶) 甲基] 苯甲腈

3. 标准英文 IUPAC

   2-[(6-Chloro-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl)methyl]benzonitrile

4. 通用别名：阿格列汀中间体 E、阿格列汀杂质 B、2-(6 - 氯 - 3 - 甲基尿嘧啶 - 1 - 亚甲基) 邻苯甲腈

5. 分子式：C13H10ClN3o2

6. 分子量：275.69 g/mol

二、理化性质

• 外观：白色至类白色结晶粉末

• 熔点：189–192 ℃

• 预测沸点：418.0±55.0 ℃

• 密度：1.44 g/cm³

• 溶解性：易溶于 DMF、DMSO、二氯甲烷、乙酸乙酯；微溶于甲醇、乙醇；几乎不溶于水、正己烷

• LogP：1.82，中等脂溶性

• 储存条件：常温密封避光干燥保存；避免强碱、高温（C6-Cl 易水解脱氯生成杂质）

• 稳定性：中性、弱酸性条件稳定；浓碱加热会发生氯水解、氰基水解副反应

三、结构与关键反应位点

1. 嘧啶环 N1 苄位：邻氰苄基（来自 2 - 氰基溴苄烷基化），氰基为终药特征官能团；

2. 嘧啶 N3 甲基：锁定母核甲基取代；

3. 嘧啶 C6 氯原子：核心反应位点，可与 (R)-3 - 氨基哌啶发生芳香亲核取代，生成阿格列汀游离碱；

4. 嘧啶 2,4 - 二羰基：DPP-4 抑制剂药效母核骨架。

四、苯甲酸阿格列汀完整合成链路（本品为第一步关键中间体）

1. 起始原料：3 - 甲基 - 6 - 氯尿嘧啶（4318-56-3）+ 2 - 氰基溴苄（22115-41-9）

   缚碱（K₂CO₃/DIPEA）甲苯 / 乙腈回流 N - 烷基化，降温析晶、重结晶得到本品 865758-96-9

2. 本品与 (R)-3 - 氨基哌啶二盐酸盐发生 C6-Cl 氨基取代 → 阿格列汀游离碱

3. 游离碱与苯甲酸 1:1 成盐精制 → 苯甲酸阿格列汀 API（850649-62-6）

工业化合成工艺要点

五、工业质控标准（医药量产级）

• HPLC 纯度 ≥99.0%，精品精制级≥99.5%

• 原料残留：3 - 甲基 - 6 - 氯尿嘧啶 ≤0.1%，2 - 氰基溴苄 ≤0.05%

• 水解杂质（6 - 羟基嘧啶衍生物）≤0.1%

• 水分 ≤0.5%，炽灼残渣 ≤0.1%

• 重金属 Pb/Cd/Hg/As ≤10 ppm

• 残留溶剂（乙腈、甲苯、乙醇）符合 ICH 三类溶剂限度