(3082419-83-5 新品

一、基础化学标识

1. CAS 号：3082419-83-5

2. 标准英文名

   (2S,3S)-3-(4-Bromothiazol-2-yl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)propanoic acid

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_{16}H_{22}BrN_{3}O_{5}S}\)

4. 分子量：448.33

5. SMILES（可直接导入 ChemDraw/KingDraw 绘图）

   CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(=O)O)[C@@H](N1CC2(C1)CCO2)c1nc(Br)cs1

二、分子结构分段拆解

1. 主碳链：双手性丙酸骨架 (2S,3S)

• C2 位：Boc 保护氨基 \(\ce{-NHCOOC(CH3)3}\)，酸性条件（TFA）可脱 Boc 释放游离氨基；

• C3 位：同时连接4 - 溴噻唑 - 2 - 基、2 - 氧杂 - 6 - 氮杂螺 [3.3] 庚烷两个药效侧链；

• 两个连续手性碳均为 S 构型，R,R、S,R 等非对映体为关键工艺杂质。

2. 杂环片段 1：4 - 溴噻唑

   噻唑环 4 位溴原子，为 Suzuki、Negishi 等金属偶联反应离去基团，用于后续杂环修饰；是激酶抑制剂经典杂环药效团。

3. 杂环片段 2：2 - 氧杂 - 6 - 氮杂螺 [3.3] 庚烷（氧氮螺环）

   双三元螺环结构，四元环醚 + 氮杂环丁烷生物电子等排体，替代哌嗪、氮杂环丁烷，优化分子脂水分配、提升靶点选择性；螺环 N 与丙酸 C3 相连。

4. 末端官能团

   羧基\(\ce{-COOH}\)，可用于酰胺缩合、成盐修饰，是药物分子末端修饰位点。

5. 全部官能团汇总：双手性碳、Boc 氨基、游离羧酸、4 - 溴噻唑、氧氮螺环、硫杂五元环、叔丁酯保护基。

三、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃；

• 可溶：乙酸乙酯；

• 微溶：异丙醇、MTBE；几乎不溶于水、石油醚、正己烷。

3. 理论理化常数

• 密度：1.596 g/cm³（25℃）

• 沸点：594.0 ℃（760mmHg，预测，高温伴随分解）

4. 稳定性

• 常温避光短期稳定，长期储存2–8℃密封充氮冷藏；

• 强酸（TFA/HCl）：Boc 保护基快速脱除；

• 强碱高温：手性碳易差向异构、溴噻唑脱溴、羧基易发生脱羧副反应；

• 轻度光敏，长期光照粉末发黄。

5. 光学纯度标准：手性 SFC ee≥99.5%，非对映体总杂质≤0.10%。

四、药物合成用途

1. 骨架含溴噻唑可发生金属偶联接入各类芳香、杂芳药效片段；

2. Boc 氨基可脱保护后与羧酸、杂环卤代物缩合构建酰胺、脲结构；

3. 末端羧基可与各类脂肪胺、环胺缩合，生成口服成药性良好的酰胺类 API；

4. 2 - 氧杂 - 6 - 氮杂螺 [3.3] 庚烷螺环可显著改善分子细胞渗透性、降低肝清除，是近年新型优势脂环砌块。

五、简易合成路线

1. 起始原料：(2S,3S)-3-(4 - 溴噻唑 - 2 - 基)-2-(Boc - 氨基)-3 - 羟基丙酸

2. 亲核取代：羟基活化（甲磺酰氯），与 2 - 氧杂 - 6 - 氮杂螺 [3.3] 庚烷游离胺发生 SN2 取代，构建螺环侧链；

3. 精制：乙酸乙酯 / 正己烷重结晶，去除差向异构体、脱溴杂质，得到高纯度目标手性中间体。

六、质控指标（医药 CDMO 级）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.0%

2. 立体杂质：各非对映体单杂≤0.10%，总杂≤0.8%

3. 结构确证：¹H-NMR、¹³C-NMR、高分辨 HRMS、手性 SFC 旋光检测

4. 水分≤0.3%，重金属≤10 ppm，溴离子残留合格

七、储存与操作安全

1. 储存：密封避光 2–8℃冷藏，隔绝强酸、强碱、高温、强光；

2. 操作防护：含溴杂环固体粉尘，刺激呼吸道、皮肤、眼部；全程通风橱操作，佩戴丁腈手套、护目镜；

3. 废液处理：含硫、含溴有机废液单独分类收集，禁止直接排放。

上下游物料链路