157322-47-9

一、基础标识

1. CAS 号：157322-47-9

2. 标准英文全称

   [2S-[2α,5β(3S*,5S*)]]-2,2-Dimethylpropanoic acid 3-[tetrahydro-5-(3-hydroxy-6-iodo-5-methyl-6-heptenyl)-4-methylene-2-furanyl] propyl ester

   通用简称：3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-3 - 羟基 - 6 - 碘 - 5 - 甲基庚 - 6 - 烯基)-4 - 亚甲基四氢呋喃 - 2 - 基) 丙基新戊酸酯

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_{21}H_{35}IO_4}\)

4. 分子量：478.41

5. 归属：甲磺酸艾瑞布林（Eribulin Mesylate）A 片段关键中间体（NHK 偶联专用碘代烯烃砌块）

二、完整分子分段拆解

片段 1：末端保护端 — 新戊酸酯（Piv/2,2 - 二甲基丙酸酯）

• 作用：临时保护伯羟基，位阻大，耐还原、弱碱、氧化；

• 脱除条件：稀 LiOH / 甲醇低温水解，不影响碘代烯烃、四氢呋喃环。

片段 2：手性五元氧杂环 — (2S,5S)-4 - 亚甲基四氢呋喃（四氢呋喃 = 四氢 - 2 - 呋喃）

• C2：连接丙基 - Piv 酯侧链；

• C4：环外亚甲基 \(\ce{C=CH2}\)（艾瑞布林大环标志性双键）；

• C5：连接长碘代脂肪侧链；

• 两个侧链处于环反式构型，为药物天然绝对构型。

片段 3：长脂肪侧链 — 3 - 羟基 - 6 - 碘 - 5 - 甲基 - 6 - 庚烯基（NHK 偶联核心）

1. C3 位：游离仲羟基（后续用 TES/TBS 硅保护，正交于 Piv）；

2. C6 位：碘代取代烯烃 \(\ce{C(CH3)=CH-I}\)；

• I 为离去位点，用于Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）Cr/Ni 偶联，和多吡喃长链醛片段拼接，是全合成最长碳链组装关键；

3. C5：双键甲基取代，匹配艾瑞布林侧链骨架。

理化性质

1. 外观：无色至淡黄色油状物，无结晶

2. 溶解性

   易溶：二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、甲苯；

   微溶：甲醇、乙醇；不溶于水、石油醚、正己烷

3. 稳定性

• 对光敏感：C-I 键光照易脱碘降解，全程避光操作；

• 耐中性 / 弱碱性；强酸下 Piv 酯易水解、羟基易脱水；

• 高温＞40℃易发生碘消除副反应；

4. 薄层显色：磷钼酸乙醇、香草醛硫酸显色，无紫外强吸收。

五、合成下游工艺路线（艾瑞布林主线）

1. 本品侧链仲羟基硅保护（TESCl），封闭游离羟基；

2. 与多吡喃长链醛中间体发生NHK 偶联，拼接完整线性碳骨架；

3. 后续脱 Piv、分子内 SN2 关环构建 19 元多氧杂大环；

4. 多步氧化、脱硅、官能团修饰，最终得到甲磺酸艾瑞布林 API。

六、质控标准（工业级）

1. HPLC 化学纯度≥97.0%，单一未知杂质≤0.3%；

2. 手性纯度：非对映异构体总量≤0.1%（手性中心为药效关键）；

3. 水分≤0.1%（避免酯水解）；

4. 严控脱碘杂质、双键顺反异构体、Piv 水解杂质。

七、储存与安全操作

1. 储存：氩气密封、-20℃避光冷藏，隔绝光照与湿气；

2. 操作：全程通风橱避光，避免长时间紫外照射；

3. 废液归类：含碘脂肪醚有机危废单独收集处理；

4. 禁止强酸性体系长时间接触物料。