艾菲康唑 164650-44-6 KP-103 新品

、基础化学信息

1. 标识

• CAS：164650-44-6

• 商品名：Jublia（美 / 加）、Clenafin（日本）

• 类别：外用三唑类抗真菌药（全球首个上市外用三唑）

• 分子式：\(\boldsymbol{C_{17}H_{13}F_3N_6O}\)

• 分子量：390.33

• 活性手性构型：(2R,3S)，双连续手性碳，构型直接决定抑菌活性

2. 完整 IUPAC 命名

3. 结构核心片段

1. 2,4 - 二氟苯基（提升脂溶性、甲床渗透力）

2. (2R,3S) 手性丙醇碳链骨架

3. 5 - 氟四唑杂环（唑类药效基团）

4. 咪唑乙酰侧链（增强角质穿透）

二、药理作用机制

1. 靶点：真菌CYP51（羊毛甾醇 14α- 脱甲基酶），高度选择性抑制真菌酶，对人体 CYP450 影响极小。

2. 作用通路：阻断麦角固醇合成→真菌细胞膜缺损、通透性升高、细胞裂解死亡。

3. 优势：

• 对皮肤癣菌（红色毛癣菌、须癣毛癣菌）MIC₉₀＜0.008 μg/mL，抑菌活性远强于酮康唑、伊曲康唑；

• 可穿透甲板角质层，甲床局部富集，几乎不入血，无全身肝毒性、无药物相互作用。

三、临床适应症与剂型

1. 适应症

2. 上市剂型

3. 上市历程

• 2013 加拿大获批；2014 FDA、日本 PMDA 获批；国内目前处于进口临床阶段，暂未正式上市。

四、理化性质

1. 外观：白色结晶粉末

2. 溶解性：易溶于乙醇、丙二醇、二甲基异山梨酯（外用溶媒）；微溶于水

3. 稳定性：中性 / 弱酸碱稳定；强酸、强碱加热易发生手性差向异构，生成无活性 (2S,3R) 异构体；四唑环高温易分解。

4. LogP：高脂溶性，可渗透致密指甲角质。

五、主流工业合成路线（手性不对称路线）

路线核心步骤

1. 傅克酰基化：1,3 - 二氟苯 + (S)-2 - 氯丙酰氯，得到手性酮中间体

2. 亲核取代：与 4 - 亚甲基哌啶缩合构建碳链

3. 叶立德环氧化：三甲基碘化亚砜构建环氧丙烷手性环

4. 5 - 氟四唑开环取代，固定 (2R,3S) 手性骨架

5. 咪唑乙酰化，得到终产物艾氟康唑，乙醇重结晶控 ee≥99.5%

关键工艺杂质

1. 手性差向异构体 (2S,3R)（主要质控杂质）

2. 脱氟苯环副产物、四唑分解杂质

3. 环氧开环不完全中间体残留