立福康唑（Ravuconazole） 182760-06-1

1. CAS 号：182760-06-1

2. 标准 IUPAC 命名

   4-[2-[(2R,3R)-3-(2,4 - 二氟苯基)-3 - 羟基 - 4-(1H-1,2,4 - 三唑 - 1 - 基) 丁 - 2 - 基]-1,3 - 噻唑 - 4 - 基] 苯甲腈

3. 分子式：C22H17F2N5OS

4. 分子量：437.47

5. SMILES：C[C@@H](c1nc(cs1)-c1ccc(cc1)C#N)[C@](O)(Cn1cncn1)c1ccc(F)cc1F

6. 手性构型：连续双手性碳 (2R,3R)，和你前面查询的2,4 - 二氟苯基三唑硫代丁酰胺构型完全匹配，是本品直接环合前体。

二、分子骨架分段（对应你研究的中间体体系）

1. 三唑羟基丁烷片段：(2R,3R)-3-(2,4 - 二氟苯基)-3 - 羟基 - 2 - 甲基 - 4-(1H-1,2,4 - 三唑 - 1 - 基) 丁硫代酰胺（你刚查询的中间体）

2. 芳酮片段：2 - 溴 - 4'- 氰基苯乙酮（你此前查询的 α- 溴代氰基苯乙酮）

   二者发生硫代酰胺 +α- 卤代酮缩合，生成中间噻唑环，得到终产物立福康唑。

特征官能团

• 2,4 - 二氟苯基：提升脂溶性、真菌细胞膜结合能力

• C3 叔羟基：维持分子与 CYP51 靶点氢键结合

• 1,2,4 - 三唑：三唑类抗真菌经典药效杂环

• 1,3 - 噻唑环：连接两段骨架，拓宽抗真菌谱

• 对位氰基苯环：增强对曲霉、耐药念珠菌抑制活性

三、理化性质

1. 外观：类白色至淡黄色结晶固体

2. 熔点：64–66 ℃

3. 溶解性：易溶于 DMF、DMSO、二氯甲烷、乙酸乙酯；微溶于乙醇；几乎不溶于水、烷烃

4. 比旋光度：\([\alpha]_D^{24}=-29.1^\circ\)（甲醇，c=1.03）

5. 稳定性：常温避光稳定；高温、强碱易差向异构，生成 (2S,3R) 无活性非对映体；硫 / 噻唑结构长期接触空气易微量氧化。

四、合成核心路线（完整上下游串联）

整条工艺链路（和你全部查询中间体一一对应）

1. 4'- 氰基苯乙酮 → 2 - 溴 - 4'- 氰基苯乙酮（NBS 溴代）

2. 2,4 - 二氟苯乙酮 + 2 - 甲基 - 3-(1,2,4 - 三唑 - 1 - 基) 丙腈 → (2R,3R)-3-(2,4 - 二氟苯基)-3 - 羟基 - 2 - 甲基 - 4-(1H-1,2,4 - 三唑 - 1 - 基) 丁腈（不对称羟醛缩合 + 手性拆分）

3. 丁腈硫代转化 → (2R,3R)-3-(2,4 - 二氟苯基)-3 - 羟基 - 2 - 甲基 - 4-(1H-1,2,4 - 三唑 - 1 - 基) 丁烷硫代酰胺（核心环合前体）

4. 硫代酰胺 + 2 - 溴 - 4'- 氰基苯乙酮 环合 → 立福康唑（Ravuconazole）

关键环合反应

五、药理与抗菌活性

1. 作用靶点：真菌羊毛甾醇 14α- 脱甲基酶（CYP51），抑制麦角固醇合成，破坏真菌细胞膜。

2. 抗菌谱（广谱强效）

• 酵母菌：白色念珠菌、克柔念珠菌、新生隐球菌（对氟康唑耐药念珠菌活性突出）

• 霉菌：烟曲霉、黄曲霉、皮肤癣菌（红色毛癣菌）

• 体外 MIC₉₀低至 0.025~0.39 μg/mL，抗曲霉活性优于伊曲康唑、氟康唑。

3. 药代优势：口服生物利用度高，组织穿透性强，可透过中枢、指甲角质。

六、临床定位

1. 研发定位：新一代口服广谱三唑抗真菌候选药物，由 BMS 开发；

2. 适应症方向：

• 侵袭性念珠菌病、念珠菌血症

• 曲霉感染、皮肤甲癣、隐球菌脑膜炎

3. 对比区分（极易混淆三款唑类）

   | 药物 | 氟取代苯环 | 特征杂环 | 核心中间体 | 临床状态 |

   |----|----|----|----|----|

   | 立福康唑 (Ravuconazole)|2,4 - 二氟苯基 | 三唑 + 噻唑 | 2,4 - 二氟三唑硫代丁酰胺 | 研发阶段，未全球上市 |

   | 艾沙康唑 (Isavuconazole)|2,5 - 二氟苯基 | 三唑 + 噻唑 | 2,5 - 二氟三唑硫代丁酰胺 | 已上市，重症深部真菌 |

   | 伏立康唑 (Voriconazole)|2,4 - 二氟苯基 | 三唑 | 环氧三唑中间体 | 已上市，侵袭性曲霉首选 |

七、工艺质控关键杂质

1. 手性杂质：(2S,3R)、(2R,3S)、(2S,3S) 非对映异构体（无抑菌活性）

2. 环合不完全杂质：未反应硫代酰胺、2 - 溴 - 4'- 氰基苯乙酮

3. 脱水杂质：羟基消除烯烃衍生物

4. 氧化杂质：噻唑硫氧化亚砜 / 砜杂质

八、储存与操作要点

1. 原料药：-20℃密封冷藏、充氮避光，防止手性消旋与氧化；

2. 含硫杂环、氰基化合物，全程通风橱操作，避免强酸、强碱、氧化剂；

3. 废液归类：含氟、含硫、氰基杂环有机危废，单独处理。