2835443-65-5

一、英文标准名称

二、基础分子参数

1. 分子式：\(\boldsymbol{C_{52}H_{94}O_{11}SSi_2}\)

2. 分子量：982.17

3. 产品归属：甲磺酸艾瑞布林（Eribulin Mesylate）全合成关键长链线性中间体

三、分子三段手性骨架拆解（从右至左）

片段 1：最右侧末端单元 —— (2S,5S)-4 - 亚甲基四氢 - 2H - 吡喃 + 丙 - 1 - 醇侧链

• 吡喃环 C2：连接 \(\ce{-CH2CH2CH2OH}\)（游离伯羟基，后续活化用于大环关环）

• 吡喃环 C5：乙基桥接中间吡喃环

• C4 位：环外亚甲基 \(\ce{C=CH2}\)

• 手性：2S,5S

片段 2：中间六元氧杂环 —— (2S,4R,6R)-4 - 甲基 - 5 - 亚甲基四氢 - 2H - 吡喃

• C6：亚甲基连接左侧四氢呋喃环

• C4：甲基 \(\ce{-CH3}\)

• C5：环外亚甲基 \(\ce{C=CH2}\)

• C2：乙基与右侧吡喃相连

• 手性：2S,4R,6R

片段 3：左侧五元环 —— (2S,3S,4R,5R) 四氢呋喃母核

1. C2：亚甲基桥连中间吡喃

2. C3：\(\ce{-CH2OTs}\) 对甲苯磺酰甲基（强离去基团，分子内 SN2 关环核心位点）

3. C4：甲氧基 \(\ce{-OCH3}\)（艾瑞布林终产品固有取代）

4. C5：侧链 (S)-2,3 - 双 TBS 氧基丙基

• 保护基：TBS = 叔丁基二甲基硅基，两个硅醚

• 仅 TBAF / 氟化吡啶可脱除，酸碱稳定，正交保护

四、全部特征官能团与保护基特性

1. TBS 硅醚 ×2

   耐碱、氧化、还原；遇强酸、氟离子脱除；全程无水操作，遇水缓慢水解。

2. 对甲苯磺酰甲基 \(\ce{-CH2OTs}\)

   磺酸酯离去基团，是构建艾瑞布林 19 元大环的关键反应位点。

3. 两处环外亚甲基 \(\ce{=CH2}\)

   大环骨架特征烯烃，后续可氢化、氧化修饰。

4. 末端游离伯羟基 \(\ce{-CH2CH2CH2OH}\)

   可甲磺酰化 / 对甲苯磺酰化活化，用于分子内环合。

5. 四氢呋喃环 4 位甲氧基

   稳定，贯穿全合成不脱除。

6. 手性中心合计 9 个，全部为药物天然构型，消旋体为关键工艺杂质。

五、理化性质

1. 外观：无色至浅黄色粘稠油状物（多硅醚长链结构，无结晶）

2. 溶解性：极易溶于二氯甲烷、THF、DMF、甲苯；可溶于甲醇、乙醇；不溶于水、石油醚、正己烷

3. 稳定性

• 对水、酸敏感，TBS 易脱保护；高温易发生 Ts 消除、手性差向异构；

• 储存条件：氩气密封、-20℃避光无水保存；长期避免接触湿气、酸性试剂。

4. 薄层显色：无强紫外吸收，采用磷钼酸乙醇溶液、香草醛显色。

六、合成下游核心转化路线

1. 末端丙醇羟基 Ts 活化，生成磺酸酯；

2. 分子内 SN2 关环：利用\(\ce{-CH2OTs}\)发生分子内取代，构建艾瑞布林多氧杂大环；

3. TBAF 脱除双 TBS 硅保护基，暴露 1,2 - 二醇；

4. 多步氧化、脱甲基、还原、官能团修饰，最终得到甲磺酸艾瑞布林原料药。

七、质控关键指标

1. 手性纯度：各类非对映异构体总和 ≤0.1%；

2. HPLC 纯度 ≥97.0%，单一未知杂质 ≤0.3%；

3. 水分 ≤0.1%（硅醚遇水降解）；

4. 严控游离对甲苯磺酸、氟离子残留。

八、操作安全要点

1. 全程无水无氧通风橱操作，隔绝水汽；

2. 含硅醚、对甲苯磺酸酯，废液单独归类含硅芳磺酰有机危废；

3. 避免强酸、氟化物长时间接触物料。