艾日布林中间体1808153-90-3

一、基础标识

1. 物料简称：Fragment C-Tosyl / C 片段 - Ts 醛中间体

2. 标准化学名

   2-((2S,3S,4R,5R)-5-((S)-2,3-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) propyl)-4-methoxy-3-(tosylmethyl) tetrahydrofuran-2-yl) acetaldehyde

3. 中文全称

   2-((2S,3S,4R,5R)-5-((S)-2,3 - 双 (叔丁基二甲基硅氧基) 丙基)-4 - 甲氧基 - 3-(对甲苯磺酰甲基) 四氢呋喃 - 2 - 基) 乙醛

4. 分子式：\(\boldsymbol{C_{32}H_{60}O_7SSi_2}\)

5. 分子量：644.05

6. 产品定位：甲磺酸艾瑞布林（Eribulin Mesylate）汇聚式合成C 片段关键醛中间体，携带大环关环必需的 Ts 离去基团

二、分子结构分段解析

1. 手性四氢呋喃五元环（2S,3S,4R,5R）艾瑞布林固有手性骨架

• C2：\(\ce{-CH2CHO}\) 醛基，NHK 偶联反应核心位点；

• C3：\(\ce{-CH2OTs}\) 对甲苯磺酰甲基（Ts = 对甲苯磺酰），分子内 SN2 关环构建 19 元大环的关键离去基团；

• C4：环上甲氧基 \(\ce{-OCH3}\)，终产品保留，全程稳定不脱除；

• C5：连接 (S)- 双 TBS 保护 1,2 - 二醇侧链。

2. 侧链：(S)-2,3 - 双 TBS 氧基丙基

• 耐受氧化、还原、弱碱；仅 TBAF / 氟化吡啶可选择性脱硅；

• 屏蔽羟基，避免羟基与醛、Ts 基团发生副反应。

3. 活性端：乙醛 \(\ce{-CHO}\)

四、理化性质

1. 外观：无色至浅黄高粘度油状物，无结晶

2. 溶解性

   极易溶于二氯甲烷、THF、甲苯、DMF；微溶于甲醇 / 乙醇；不溶于水、石油醚、正己烷

3. 稳定性

• 极度怕氧、水汽：醛基易氧化，硅醚易水解；

• 温度＞0℃加速醛自缩合，全程低温操作；

• 避光储存，光照加速 Ts 消除、硅醚降解；

1. TLC 无紫外吸收，采用磷钼酸乙醇、香草醛硫酸显色。

五、整条合成路线上下游

上游制备

下游主线流程

1. 本品醛 + A 片段碘代呋喃 Piv 酯中间体 → NHK 偶联，得到完整线性长链；

2. 末端羟基活化磺酰化，强碱引发 Ts 分子内 SN2 关环，生成艾瑞布林 19 元多氧杂大环母核；

3. TBAF 脱全部 TBS 保护基，多步氧化、脱特戊酰、官能团修饰、氨基化，最终精制得到甲磺酸艾瑞布林 API。

六、工业质控标准

1. HPLC 化学纯度 ≥97.0%，单一未知杂质 ≤0.3%；

2. 手性纯度：全部非对映异构体总和 ≤0.1%；

3. 重点监控杂质：醛二聚体、单脱 TBS 产物、Ts 消除烯烃、脱甲氧基杂质；

4. 水分 ≤0.1%（严控水分防止硅醚水解、醛氧化）。

七、储存与操作规范

1. 储存条件：氩气完全密封，-20℃避光无水冷藏，隔绝空气与湿气；

2. 操作要求：全程无水无氧低温通风橱，现取现用，避免长时间敞口放置；

3. 危废分类：含硅、对甲苯磺酸酯有机废液单独收集处置；

4. 禁止接触强酸、高温环境。