5-溴-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑 1528976-72-8 新品

一、基础标识信息

• CAS 号：1528976-72-8

• 标准英文名：5-Bromo-3-isopropyl-2-methyl-2H-indazole

• 别名：5 - 溴 - 2 - 甲基 - 3-(1 - 甲基乙基)-2H - 吲唑、库莫西利（TQB3616）关键中间体

• 分子式：C11H13BrN2

• 分子量：253.14

二、理化性质

1. 外观：白色至浅米黄色固体粉末

2. 沸点：345.1±22.0 ℃（预测，760 mmHg）

3. LogP：3.4，脂溶性良好，适配口服小分子药物设计

4. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、DMF、DMSO、热甲醇

• 微溶：乙醇、异丙醇、甲苯

• 难溶：水、石油醚、正己烷

5. 稳定性

• 常温密封避光稳定；2 位 N 甲基无活泼 N-H，无需保护；

• 芳环 C-Br 稳定，仅钯催化偶联条件下发生转化；3 位异丙基疏水基团耐酸碱；

• 无易氧化、易水解基团，萃取、浓缩、柱层析常规操作不分解。

6. 商用规格：HPLC≥98%，单杂＜0.3%，水分≤0.4%

三、分子核心反应位点（合成价值）

1. 5 位芳溴（C-Br，核心偶联位点）

   标准 Suzuki-Miyaura、Buchwald、Heck 钯催化偶联，接入芳环、杂环、哌啶 / 哌嗪侧链，搭建 CDK 抑制剂药效母核。

2. 2 位 N - 甲基（2H - 吲唑特征）

   氮原子甲基化锁定 2H 构型，无游离 NH，避免烷基化副反应，无需额外氨基保护；异丙基 + 甲基双烷基提升靶点疏水口袋结合力。

3. 3 位异丙基疏水侧链

   优化分子脂水分配、提升 CDK4/6 靶点选择性，降低体内清除率，是库莫西利药效必需片段。

四、工业化合成路线（专利量产工艺 CN113135858A）

原料：5 - 溴 - 2 - 甲基苯甲酸

1. 酰氯化：SOCl₂/ 草酰氯回流，制备 5 - 溴 - 2 - 甲基苯甲酰氯；

2. 格氏加成：异丙基氯化镁低温加成，铜催化控制选择性，得到酮中间体；

3. 肼闭环：水合肼乙醇回流，分子内环合生成 5 - 溴 - 3 - 异丙基 - 1H - 吲唑；

4. N2 选择性甲基化：碘甲烷 / 碳酸钾 DMF 体系，选择性甲基化吲唑 2 位氮，得到目标产物；

5. 后处理：水洗浓缩，EA / 正己烷重结晶，总收率 70%~78%。

简化两步新工艺（CN119638640A）

五、关键化学反应（库莫西利合成核心步骤）

1. Suzuki 芳环偶联

   与含杂环硼酸（嘧啶、吡啶硼酸）Pd (PPh₃)₄催化偶联，引入药物芳香药效片段。

2. Buchwald C-N 偶联

   与哌啶、氨基杂环发生芳胺化，构建碱性侧链，改善药物水溶性与口服吸收。

3. 异丙基衍生修饰（极少用）

   强氧化条件可氧化异丙基为酮 / 羧酸，多用于构效关系改造。

六、核心应用：库莫西利（TQB3616）专用中间体

1. CDK4/6 抗肿瘤靶向药关键砌块

   库莫西利是国产乳腺癌靶向 CDK4/6 抑制剂，本品为整条 API 合成路线核心起始物料；吲唑母核 + 5 位溴用于偶联药效杂环，3 - 异丙基调控靶点选择性，国内多家药企量产配套中间体。

2. 其他激酶抑制剂研发

   用于 JAK、FGFR、BTK 小分子候选药物构效筛选，2 - 甲基 - 3 - 烷基吲唑骨架代谢稳定性优于 1H - 吲唑。

3. 杂环合成工具砌块

   无活泼 NH、单芳溴位点专一，适合多步正交合成，无需氮保护操作。

七、储存、安全与包装

储存

安全提示

• 轻微刺激性固体，粉尘刺激眼、呼吸道；全程通风橱操作，佩戴丁腈手套、护目镜；

• 含芳溴卤代杂环，废液单独分类回收，不可直接排放。

包装

八、上下游配套原料

• 上游：5 - 溴 - 2 - 甲基苯甲酸、异丙基氯化镁、水合肼、碘甲烷、Pd (PPh₃)₄

• 下游：5 - 芳基 - 3 - 异丙基 - 2 - 甲基 - 2H - 吲唑、库莫西利 API、各类 CDK 抑制剂中间体