奥格列龙杂质22

一、基础标识

1. CAS 号：3047293-07-9

2. 标准中文全称

   (S)-3 - 氰基 - 4 - 羟基 - 2 - 甲基 - 5,6 - 二氢吡啶 - 1-(2H)- 羧酸叔丁酯

3. 标准 IUPAC 英文

   tert-butyl (S)-5-cyano-4-hydroxy-6-methyl-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate

4. 分子式：C12H18N2O3

5. 分子量：238.28 g/mol

6. 手性：六元环 6 位甲基为S 构型，整条奥格列龙路线首个手性引入砌块，工业要求 ee≥99.5%

骨架特征

• 六元 3,6 - 二氢吡啶环，N1 位 Boc 叔丁氧羰基保护；

• C4 位烯醇羟基（可酮 - 烯醇互变，关吡唑环核心位点）；

• C5 位氰基 (-CN)；

• C6 位手性甲基（S）；

• 烯醇羟基是与 4 - 氟 - 3,5 - 二甲基苯肼缩合构建吡唑并 [4,3-c] 吡啶稠环的关键官能团。

三、理化预测参数

• 密度：1.172±0.10 g/cm³（25℃）

• 沸点（预测）：359.0±42.0 ℃

• pKa（烯醇）：8.11±0.40

• 外观：白色至类白色结晶固体

• 溶解性：易溶于 DCM、THF、EA、DMSO；微溶于 MeOH/EtOH；不溶于水、正己烷

• 储存条件：2–8℃避光密封干燥；忌强酸（脱 Boc）、强碱加热（氰基水解）

• 稳定性：中性 / 弱酸性稳定，浓 TFA 室温快速脱 Boc；强碱加热氰基水解为羧酸杂质

四、合成定位（奥格列龙 Orforglipron 全流程上游起始砌块）

1. 3047293-07-9（本品，手性二氢吡啶 Boc 氰基烯醇）

   ↓与 4 - 氟 - 3,5 - 二甲基苯肼缩合关吡唑环、氰基脱羧官能化

2. CAS 2212021-61-7（Boc 保护吡唑并吡啶 - 咪唑酮，无吲唑）

   ↓钯 / 铜 C-N 偶联接入 4 - 氟 - 1 - 甲基 - 5 - 吲唑

3. CAS 2212022-55-2（全片段 Boc 母核）

   ↓TFA 脱 Boc

4. CAS 2212022-56-3（游离仲胺母核）

   ↓末端吲哚侧链酰胺缩合

5. 终药奥格列龙 CAS 2212020-52-3

五、核心工艺反应特性

1. 烯醇缩合关环

   与芳肼在弱酸催化下脱水缩合，一步构建吡唑环，奠定吡唑并 [4,3-c] 吡啶稠环骨架，手性全程保留不消旋。

2. 氰基转化

   氰基经水解、脱羧得到吡唑环 3 位活性位点，用于连接咪唑酮片段。

3. Boc 保护优势

   屏蔽环内仲胺，避免多步杂环偶联时氨基副反应；后期统一 TFA 脱保护释放游离 NH 用于末端侧链修饰。

六、工业质控标准

• HPLC 纯度 ≥99.0%，精品≥99.5%

• 手性 ee 值 ≥99.5%，R 构型非对映杂质 ≤0.1%

• 水分 ≤0.5%

• 残留溶剂（THF、DCM、EA）符合 ICH 三类溶剂限度

• 重金属 Pb/Cd/Hg/As ≤10 ppm