5-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((1S，2S)-1-(Z)-N’-羟基氨基甲酰胺基)-2-甲基环丙基）-N-甲基-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺

一、基础标识

1. CAS 号：3103256-93-2

2. 标准中文全称

   5-((S)-2,2 - 二甲基四氢 - 2H - 吡喃 - 4 - 基)-1-((1S,2S)-1-(Z)-N’- 羟基氨基甲酰亚胺基)-2 - 甲基环丙基)-N - 甲基 - N - 苯基 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酰胺

3. 标准 IUPAC 英文

   1H-Indole-2-carboxamide, 1-[(1S,2S)-1-[(hydroxyamino)iminomethyl]-2-methylcyclopropyl]-N-methyl-N-phenyl-5-[(4S)-tetrahydro-2,2-dimethyl-2H-pyran-4-yl]

4. 分子式：C28H34N4O3

5. 分子量：474.60 g/mol

6. 核心定位：奥格列龙（Orforglipron LY3502970）噁二唑环构建前体，末端侧链关键中间体；肟（Z 型偕胺肟）是闭环生成 1,2,4 - 噁二唑酮的唯一官能团。

二、手性与骨架分段

全部手性中心（全 S 构型，全程不消旋）

1. 四氢吡喃环 4 位：(S)-2,2 - 二甲基四氢吡喃 - 4 - 基

2. 环丙烷双取代：(1S,2S)-2 - 甲基 - 1 - 取代环丙基

四段结构拆分

1. 吲哚母核 2 位：N - 甲基 - N - 苯基甲酰胺（酰胺离去片段，后续与吡唑并吡啶母核缩合脱 N - 甲基苯胺）

2. 吲哚 5 位：(S)-2,2 - 二甲基四氢吡喃疏水药效基团

3. 吲哚 1 位取代手性环丙烷：(1S,2S)-2 - 甲基环丙基

4. 环丙烷 1 位侧链：Z 型偕胺肟（N'- 羟基脒），闭环生成终药的 1,2,4 - 噁二唑 - 5 - 酮药效环

三、结构编码

标准手性 SMILES

四、理化预测参数

• 密度：1.277±0.14 g/cm³（25℃）

• 沸点预测：660.7±65.0 ℃

• 外观：白色至淡黄色固体粉末

• 溶解性：易溶于 DMSO、DMF、二氯甲烷、THF；可溶于乙酸乙酯；微溶于甲醇乙醇；几乎不溶于水、烷烃

• 储存条件：2–8℃避光密封干燥；忌强酸强碱、高温（偕胺肟易分解、顺反异构化）

• 稳定性：中性低温稳定；加热 / 酸碱易发生 Z/E 异构、脒水解

五、完整合成链路（奥格列龙主线）

1. 本品 CAS 3103256-93-2（偕胺肟中间体）

   ↓ 环化脱水闭环（碳酸酯 / 光气衍生物）

2. CAS 2212021-83-3（5 - 吡喃吲哚羧酸，噁二唑酮环已成型、脱 N - 甲基苯胺）

   ↓ 酰胺缩合，与脱 Boc 母核 CAS 2212022-56-3 偶联

3. 终药 Orforglipron CAS 2212020-52-3（LY3502970）

六、核心特征反应（偕胺肟闭环）

• 与二碳酸二叔丁酯 / CDI / 三光气低温反应，分子内脱水关环，生成4,5 - 二氢 - 1,2,4 - 噁二唑 - 5 - 酮（终药关键药效杂环）；

• 闭环同时脱去 N - 甲基苯胺侧链，释放吲哚 2 位游离羧酸，用于和吡唑并吡啶母核（2212022-56-3）酰胺缩合。

七、工业质控指标

• HPLC 纯度 ≥99.0%，精品 API 级≥99.5%

• 手性杂质：非对映异构体≤0.1%，R 型吡喃 / 环丙烷杂质≤0.05%

• Z/E 异构体（关键杂质）：E 型偕胺肟 ≤0.1%

• 水分 ≤0.5%

• 重金属 ≤10 ppm，残留溶剂符合 ICH 三类限度