2212021-81-1 新品

一、基础标识

1. CAS 号：2212021-81-1

2. 标准中文全称

   1-((1S,2S)-1 - 氰基 - 2 - 甲基环丙基)-5-((4S)-2,2 - 二甲基四氢吡喃 - 4 - 基)-N - 甲基 - N - 苯基吲哚 - 2 - 甲酰胺

3. 标准 IUPAC 英文

   1-[(1S,2S)-1-cyano-2-methylcyclopropyl]-5-[(4S)-2,2-dimethyloxan-4-yl]-N-methyl-N-phenyl-1H-indole-2-carboxamide

4. 通用别名：Orforglipron 吲哚氰基环丙烷中间体、侧链片段前体

5. 分子式：C29H33N3O2

6. 分子量：455.60 g/mol

7. 手性中心（全部固定 S 构型，全程不消旋）

• 四氢吡喃 4 位：(4S)-2,2 - 二甲基四氢吡喃

• 环丙烷双取代：(1S,2S)-2 - 甲基 - 1 - 氰基环丙基

8. InChIKey：QVAFKQGZWRFOAC-KRWDZBQOSA-N

二、分子结构分段

1. 吲哚母核 2 位：N - 甲基 - N - 苯基叔酰胺（后续闭环后脱除苯胺，释放游离羧酸用于与母核缩合）

2. 吲哚 5 位：(S)-2,2 - 二甲基四氢吡喃疏水药效基团

3. 吲哚 N1 位：手性双取代环丙烷

4. 环丙烷 1 位：氰基 (-CN)，下游转化为Z 型偕胺肟（N'- 羟基脒），是构建 1,2,4 - 噁二唑 - 5 - 酮药效环的唯一前体官能团

三、标准手性 SMILES

四、理化性质

• 外观：白色至类白色结晶粉末

• 溶解性：易溶于 DMSO、DMF、二氯甲烷、THF；溶于乙酸乙酯；微溶于甲醇、乙醇；不溶于水、正己烷

• 预测 LogP：5.4，脂溶性高

• 储存条件：2–8℃避光密封干燥；忌强碱高温（氰基易水解、环丙烷开环）

• 稳定性：中性低温稳定；浓碱加热氰基水解生成羧酸杂质，高温易产生非对映手性杂质

五、奥格列龙完整合成链路（吲哚侧链流程）

1. 2212021-81-1（本品，氰基环丙烷吲哚）

   ↓ 氰基羟胺加成（NH₂OH・HCl / 碱体系）

2. CAS 3103256-93-2（Z 型偕胺肟中间体，噁二唑环前体）

   ↓ CDI / 二碳酸二叔丁酯闭环脱水

3. CAS 2212021-83-3（含 1,2,4 - 噁二唑 - 5 - 酮游离羧酸片段）

   ↓ 酰胺缩合，与吡唑并吡啶母核 CAS 2212022-56-3 偶联

4. 终药奥格列龙 Orforglipron CAS 2212020-52-3

六、核心反应特性

1. 氰基转化偕胺肟（关键步骤）

   氰基与盐酸羟胺在弱碱室温下选择性加成，专一得到Z 式 N'- 羟基脒；控温是抑制 E 型异构体杂质的核心工艺控制点。

2. 手性稳定性

   环丙烷、四氢吡喃两处手性在氰基加成、闭环全流程不发生消旋，工业要求 ee≥99.9%。

3. 叔酰胺保护作用

   N-Me-N-Ph 酰胺屏蔽吲哚 2 位羧基，避免氰基转化、环合阶段羧基副反应；闭环后自动脱除 N - 甲基苯胺，释放活性羧酸用于药物分子拼接。

七、工业质控标准

• HPLC 纯度 ≥99.0%，精品 API 级≥99.5%

• 手性杂质：环丙烷 / R 型吡喃非对映体 ≤0.05%

• 氰基水解杂质 ≤0.1%

• 水分 ≤0.5%

• 重金属 Pb/Cd/Hg/As ≤10 ppm

• 残留溶剂（DCM、THF、EA）符合 ICH 三类溶剂限度