| 描述 | AZD1152 是 Barasertib-hQPA 的前体药物,是高度选择性的 Aurora B 抑制剂,IC50 值为 0.37 nM。 |
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| 相关类别 | 信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 极光激酶 信号通路 >> 表观遗传学 >> 极光激酶 研究领域 >> 癌症 |
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| 靶点实验 | Aurora B:0.37 nM (IC50) |
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| 体外研究 | 与极光A相比,AZD1152对Aurora B的选择性> 3000倍,其IC50为1.368μM。 AZD1152对50种其他丝氨酸-苏氨酸和酪氨酸激酶(包括FLT3,JAK2和Abl)的活性甚至更低。 AZD1152抑制造血系统恶性细胞如HL-60,NB4,MOLM13,PALL-1,PALL-2,MV4-11,EOL-1,THP-1和K562细胞的增殖,IC50为3-40 nM,显示比另一种极光激酶抑制剂ZM334739的效力高100倍,其IC50为3-30μM。 AZD1152抑制MOLM13和MV4-11细胞的克隆生长,IC50分别为1 nM和2.8 nM,以及新鲜分离的伊马替尼耐药白血病细胞,IC50值为1-3 nM,与骨髓单核细胞相比更为显着IC50值> 10 nM的细胞。 AZD1152诱导具有4N/8N DNA含量的细胞积累,然后以剂量和时间依赖性方式诱导细胞凋亡[1]。 AZD1152在KMS12和U266中引起具有4N/8N DNA含量的细胞的显着积累,并诱导KMS18和U266中的细胞凋亡。与PMI8226,KMS11和U266中的单一药物相比,AZD1152与DEX组合对细胞活力具有负面影响[3]。 |
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| 体内研究 | 单独施用AZD1152(25mg/kg)显着抑制MOLM13异种移植物的生长,通过观察具有吞噬细胞浸润的坏死组织证实[1]。此外,AZD1152(10-150 mg/kg /天)以剂量依赖的方式显着抑制多种人类实体瘤异种移植物(包括结肠癌,乳腺癌和肺癌)的生长[2]。 AZD1152(25 mg/kg /天)治疗可降低异种移植物水平,使其略低于第一轮治疗后的水平,但这并不具有统计学意义,表明残留细胞可能对AZD1152的第二周期更具抵抗力[4] ]。 |
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| 细胞实验 | 将含有10％FBS培养基的RPMI培养基中的大约1×10 5个细胞以每24小时的间隔在处理的96孔板中铺板长达120小时（每个时间点一式三份）。对于每个时间点，向每个时间点添加20μLMTS试剂[3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-5-（3-羧基甲氧基苯基）-2-（4-磺基苯基）-2H-四唑]内盐]溶液。然后在37℃下孵育4小时。使用Softmax Pro 4.8软件在96孔光谱max 190 Plate Reader上读取490nm的板吸光度。将MTS溶液添加到仅培养基孔中以校正背景。将对照细胞设定为100％活力，测定用各种浓度的siRNA或药物处理的细胞的活力，并使用MS Excel绘图。 |
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| 动物实验 | 4周龄的雌性免疫缺陷BALB / c裸鼠购自JAPAN SLC并且在经辐照的食物中维持在无病原体的条件下。动物双侧，在0.1mL基质胶中皮下注射2×106个MOLM13细胞/肿瘤。当MOLM13细胞形成可触知的肿瘤时，将小鼠随机分为对照组（n = 5）和治疗组（n = 5），并开始治疗。含有或不含长春新碱（0.2mg / kg）的AZD1152（5或25mg / kg）分别通过腹膜内注射每周4次或每隔一天给予小鼠。在治疗2周期间，单独或与AZD1152（5mg / kg）组合，通过腹膜内注射给予小鼠柔红霉素（1mg / kg）。这些药物的剂量由我们的初步研究确定。将对照稀释剂给予未处理的对照小鼠。每周测量两次体重和肿瘤。计算肿瘤大小。在实验结束时，通过CO 2窒息杀死动物，并在仔细切除后测量肿瘤重量。收集肿瘤组织用于分析。 |
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| 参考文献 | [1]. Yang J, et al. AZD1152, a novel and selective aurora B kinase inhibitor, induces growth arrest, apoptosis, and sensitization for tubulin depolymerizing agent or topoisomerase II inhibitor in human acute leukemia cells in vitro and in vivo. Blood. 2007 Sep [2]. Wilkinson RW, et al. AZD1152, a selective inhibitor of Aurora B kinase, inhibits human tumor xenograft growth by inducing apoptosis. Clin Cancer Res. 2007 Jun 15;13(12):3682-8. [3]. Evans RP, et al. The selective Aurora B kinase inhibitor AZD1152 is a potential new treatment for multiple myeloma. Br J Haematol. 2008 Feb;140(3):295-302. [4]. Oke A, et al. AZD1152 rapidly and negatively affects the growth and survival of human acute myeloid leukemia cells in vitro and in vivo. Cancer Res. 2009 May 15;69(10):4150-8. |
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