5-溴-2-氯苯甲酸 21739-92-4 新品

二、结构特征（三官能团差异化反应活性）

1. 1 位 -COOH：羧酸，可酯化、酰氯化、酰胺缩合（适配 EDC/DIC+HOPO）；

2. 2 位 Cl：惰性芳氯，常规 Suzuki、还原条件不反应，起空间定位作用；

3. 5 位 Br：高活性芳溴，钯催化偶联核心位点（Suzuki-Miyaura）；

   三者活性区分度高，可分步官能化，是达格列净专用芳环上游砌块。

三、理化性质

• 外观：白色至米白色结晶粉末

• 熔点：154–160 ℃（纯度越高熔程越窄）

• 密度：1.80 g/cm³

• pKa：2.49（双吸电子卤素，酸性远强于苯甲酸）

• 溶解性：

• 难溶于水（2.63 g/L，20℃）；

• 易溶于甲醇、乙醇、DMSO、DMF、THF；

• 中等溶于 DCM、乙酸乙酯；几乎不溶于烷烃、MTBE

• 稳定性：常温避光干燥稳定；强碱成盐；强还原 / 高温可脱卤；羧基遇浓亚硫酰氯快速生成酰氯

四、工业化合成路线（两条主流）

路线 1：NBS 选择性溴代（精品工艺）

1. 浓硫酸介质，NBS 低温区域选择性 5 位溴代；

2. 冰水稀释析出粗品，乙醇重结晶，5 位异构体纯度＞95%，杂质少。

路线 2：三氯甲苯水解路线（量产低成本）

1. 2 - 氯三氯甲苯催化溴代得 2 - 氯 - 5 - 溴三氯甲苯；

2. 酸性水解三氯甲基为羧基，水洗提纯。

五、核心反应（达格列净合成全流程关键）

1. 羧基活化（第一步衍生）

• 与\(\ce{SOCl2}\)生成5 - 溴 - 2 - 氯苯甲酰氯；

• 傅克酰基化和苯乙醚反应生成二芳酮中间体；

• 酮还原为二芳甲烷，得到达格列净特征芳环片段。

2. 5 位 Br Suzuki 偶联

3. 羧基缩合

4. 选择性脱卤

六、核心用途

1. 达格列净（SGLT2 降糖药）核心上游芳环中间体

   全球钠糖共转运抑制剂原料药刚需砌块，整条工艺起始芳环原料；

2. 恩格列净等同类列净类药物通用合成砌块；

3. 二芳甲烷、C - 糖苷类新药筛选库原料；

4. 医药工艺杂质标准品合成原料。

七、储运与操作

1. 储存：密封常温避光干燥，长期 2–8℃冷藏；远离强碱、强还原剂；

2. 操作：刺激性有机卤化物，通风橱佩戴耐溶剂手套、护目镜；

3. 废液：含卤有机废液单独回收，酸碱中和后处理。