巴瑞克替尼

一、基础化学标识

• CAS 号：1187594-09-7

• 商品名：艾乐明 Olumiant

• 研发代号：INCB028050、LY3009104

• IUPAC 化学名：2-[1-(乙磺酰基)-3-(4-(7H - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 - 4 - 基)-1H - 吡唑 - 1 - 基) 氮杂环丁 - 3 - 基] 乙腈

• 分子式：C16H17N7O2S

• 分子量：371.42

• EINECS：691-421-4

• 二、理化性质

• • 外观：白色至类白色结晶粉末

  • 溶解特性

  • 热水微溶，水中略溶；乙醇、丙酮几乎不溶

  • 碱性水溶液易溶（游离腈型弱酸性）；易溶于 DMF、DMSO、乙腈

  • 稳定性：常温密封干燥保存，避光；避免强氧化剂、浓强酸；氰基在高温强碱下易水解为酰胺杂质

  • 晶型：药用无盐游离碱晶型，无药用盐；工业可制备草酸盐用于精制提纯

• 三、药理机制（JAK 选择性抑制剂）

• 选择性可逆抑制 JAK1/JAK2，弱抑制 TYK2，极少作用 JAK3：

• • 阻断 JAK-STAT 炎症信号通路，抑制 IL-6、IL-23、IFN、GM-CSF 等促炎细胞因子释放；

  • 抑制免疫细胞过度活化，降低自身免疫炎症；

  • 对 JAK2 轻度抑制会轻度影响造血，临床可见轻度贫血不良反应。

• 四、临床适应症（国内 + 全球获批）

• • 类风湿关节炎（RA，国内 2019 获批）

    成人中重度活动性 RA，传统抗风湿药疗效差 / 不耐受；可单药或联合甲氨蝶呤，片剂规格 2mg、4mg，国内主流 2mg 每日一次。

  • 成人重度特应性皮炎（AD）

    中重度湿疹，外用治疗无效者口服。

  • 成人重度斑秃（国内 2023 获批）

    国内首个系统性治疗重度斑秃口服 JAK 抑制剂。

  • 拓展研究：系统性红斑狼疮、银屑病关节炎、新冠抗炎辅助治疗。

• 五、核心不良反应与黑框警告

• 1. 严重风险（说明书黑框）

• • 严重感染：结核、真菌、细菌机会性感染，用药前筛查结核；

  • 血栓风险：深静脉血栓、肺栓塞，高龄 / 肥胖 / 血栓病史慎用；

  • 恶性肿瘤：淋巴瘤、实体瘤风险轻度升高；

  • 心血管事件：高血脂、心肌梗死风险小幅上升。

• 2. 常见轻中度副作用

• 头痛、恶心、腹泻、上呼吸道感染、血红蛋白轻度下降、血肌酐升高、低密度脂蛋白上升。

• 路线 1（原研礼来 / Incyte 经典路线，嘧啶先耦合吡唑）

• • 4 - 氯 - 7H - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 → 7 位 SEM 保护；

  • 与 4 - 吡唑硼酸 Suzuki 偶联，得到嘧啶 - 吡唑中间体；

  • 与乙磺酰氮杂环丁烷氰基片段缩合；

  • 脱 SEM 保护，精制得巴瑞克替尼 API。

• 路线 2（国内量产简化路线，吡唑先连氮杂环丁烷）

• • 3-(氰甲基)-1 - 乙磺酰氮杂环丁烷与 4 - 溴吡唑偶联；

  • 再与 4 - 氯吡咯并嘧啶亲核取代；

  • 一步脱保护，总步骤更少，适合工业化放大。

• 关键中间体（工艺核心）

• • 4-(1H - 吡唑 - 4 - 基)-7H - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶（CAS 952518-97-7，核心母核中间体）

  • 1-(乙基磺酰基)-3-(4 - 吡唑)-3 - 氰甲基氮杂环丁烷

• 七、主要工艺杂质对照品（药典质控重点）

• • 酰胺杂质（2271228-51-2）：氰基水解产物，主要降解杂质；

  • 羟甲基杂质（1187595-89-6）：嘧啶 7 位羟基甲基化杂质；

  • 二聚杂质、内酯杂质、脱乙磺酰基杂质、起始原料残留嘧啶氯代物。

• 八、制剂与给药

• • 片剂规格：2mg、4mg；每日口服 1 次，可空腹 / 随餐；

  • 肾功能不全需减量；肝功能重度损伤禁用；孕妇、哺乳期不推荐使用。