4-（3`-甲基苯基）氨基-3-吡啶磺酰胺 新品

一、基础化学标识

1. CAS 号：72811-73-5

2. 标准英文：4-[(3-Methylphenyl) amino] pyridine-3-sulfonamide

3. 别名：4-(间甲苯氨基) 吡啶 - 3 - 磺胺、托拉塞米中间体、托拉塞米杂质 A/EP 杂质 B

4. 分子式：C12H13N3O2S

5. 分子量：263.32

6. 二、理化性质

7. 1. 外观：类白色至浅米黄色结晶粉末

   2. 熔点：162～164 ℃

   3. 密度：1.357 g/cm³；LogP=2.61

   4. 溶解性

   1. 易溶：DMSO、DMF、热乙醇、甲醇

   2. 微溶：乙酸乙酯、二氯甲烷；冷水几乎不溶

   5. 稳定性

   1. 常温干燥避光稳定；高温、强碱下磺酰胺易水解；

   2. 吡啶 4 位芳胺键遇强氧化体系易氧化变色；

   3. 储存：密封 0–10℃防潮，避免强酸强碱长期接触。

8. 三、核心工艺定位（托拉塞米 Torasemide 专属关键中间体）

9. 托拉塞米（强效袢利尿剂）合成主线核心砌块：

10. 1. 上游原料：4 - 氯吡啶 - 3 - 磺酰胺 + 间甲苯胺（3 - 甲基苯胺） 亲核取代得到本品；

    2. 下游反应：本品磺酰胺 - NH₂与异丙基氨基甲酸甲酯缩合，引入异丙氨基甲酰侧链，生成成品托拉塞米 API；

    3. 质控双重身份：

    1. 合成必需中间体；

    2. 托拉塞米药典关键杂质（USP 相关物质 A、EP 杂质 B），成品需严格控制残留限度。

11. 四、工业合成路线（主流取代工艺）

12. 路线（量产标准）

13. 原料：4 - 氯吡啶 - 3 - 磺酰胺、间甲苯胺

14. 1. 溶剂：正丙醇 / 异丙醇；投料摩尔比 1:1.1～1.2；

    2. 升温回流 100–108 ℃，2–3 h；氯被间甲苯胺氨基取代；

    3. 冷却析晶，水洗除去游离胺盐酸盐；乙醇重结晶精制，HPLC≥98.5%。

15. 副杂质控制要点

16. 1. 未反应 4 - 氯吡啶 - 3 - 磺酰胺原料；

    2. 双取代二苯胺副产物、间甲苯胺氧化杂质；

    3. 磺酰胺水解羧酸杂质。

17. 五、下游缩合制备托拉塞米工艺要点

18. 1. 碱：碳酸钾；溶剂 DMSO / 水混合体系；80–95 ℃；

    2. 缩合试剂：异丙基氨基甲酸甲酯；

    3. 中控限度：本品残留≤0.1%，避免带入成品杂质超标。

19. 六、工业质控规格

20. 1. HPLC 纯度：医药中间体≥98.5%；对照品≥99.5%

    2. 单一未知杂质≤0.10%，总杂≤0.5%

    3. 水分≤0.3%，干燥失重≤0.2%

    4. 残留溶剂（丙醇、乙醇、DMF）符合 ICH Q3C

    5. 包装：1kg/5kg 真空铝箔桶，避光防潮

21. 七、安全提示

22. 1. 轻微刺激性固体，刺激皮肤、眼黏膜；

    2. 操作通风橱，佩戴丁腈手套、护目镜；

    3. 不易燃，高温分解释放硫氧化物、氮氧化物有毒烟气。