| 描述 | Olaparib (AZD2281; KU0059436) 是一种有效的 PARP 抑制剂，抑制 PARP-1 和 PARP-2 的 IC50 分别为 5 和 1 nM。 |
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| 相关类别 | 信号通路 >> 自噬 >> 自噬 信号通路 >> 自噬 >> 自噬 信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PARP 信号通路 >> 表观遗传学 >> PARP 研究领域 >> 癌症 |
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| 靶点 | PARP-2:1 nM (IC50) PARP-1:5 nM (IC50) tankyrase-1:1.5 μM (IC50) Autophagy Mitophagy |
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| 体外研究 | Olaparib（AZD2281）是PARP-1和PARP-2的单位数纳摩尔抑制剂，显示出对抗BRCA1缺陷的乳腺癌细胞系的独立活性。 Olaparib应用于SW620细胞裂解液，并确定PARP-1抑制的IC50约为6 nM，PARP-1活性的总消融浓度为30-100 nM [1]。 |
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| 体内研究 | 携带SW620异种移植肿瘤的动物用奥拉帕尼（10mg / kg，口服）与替莫唑胺（TMZ）（50mg / kg，口服）联合治疗，每天一次，连续5天，之后使肿瘤生长[1] ]。 Olaparib增加了在DWC模型中建立的Calu-6肿瘤中的血管灌注。给予奥拉帕尼（50mg / kg，口服）作为单一药剂（上图）或与辐射组合（下图）导致Calu-6肿瘤中荧光强度的增加[2]。 |
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| 溶解度 | 体外： DMSO：≥33.33mg / mL（76.72 mM） * “≥”表示可溶，但饱和度未知。 体内：1。逐个添加每种溶剂：10％DMSO 90％（盐水中20％SBE-β-CD）溶解度：≥2.5mg / mL（5.75 mM）;澄清溶液2.逐个添加每种溶剂：10％DMSO 40％PEG300 5％吐温-80 45％盐水溶解度：≥2.5mg/ mL（5.75mM）;澄清溶液3.逐个添加每种溶剂：10％DMSO 90％玉米油溶解度：≥2.5mg / mL（5.75 mM）;澄清溶液4.逐个加入各溶剂：10％DMSO 90％生理盐水溶解度：≥3.1mg / mL（7.14 mM）;明确解决方案 |
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| 储备液 | 1 mM2.3017 mL11.5085 mL23.0171 mL5 mM0.4603 mL2.3017 mL4.6034 mL10 mM0.2302 mL1.1509 mL2.3017 mL |
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| 激酶实验 | 该测定确定了奥拉帕尼抑制PARP-1酶活性的能力。通过使用PARP-1测定的变体测量PARP-2活性抑制，其中PARP-2蛋白（重组体）在96孔白壁板中被PARP-2特异性抗体结合。在3H-NAD + DNA添加后测量PARP-2活性。洗涤后，加入闪烁剂以测量掺入3H的核糖基化。对于端锚聚合酶-1，开发了AlphaScreen测定法，其中在384孔ProxiPlate测定中将HIS标记的重组TANK-1蛋白与生物素化的NAD +一起温育。添加α珠以结合HIS和生物素标签以产生接近信号，而TANK-1活性的抑制与该信号的损失成正比。所有实验至少重复三次[1]。 |
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| 细胞实验 | PF50值是增强因子，其计算为对照生长与烷基化剂甲基甲磺酸盐（MMS）的IC50除以MMS与PARP抑制剂组合的IC50的比率。使用HeLa B细胞，并以固定的200nM浓度测试Olaparib用于MMS筛选。对于在SW620结肠直肠细胞系上测试Olaparib，使用的浓度为1,3,10,100和300nM。通过使用磺酰罗丹明B（SRB）测定评估细胞生长[1]。 |
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| 动物实验 | 小鼠[2]将携带220-250mm 3肿瘤的小鼠随机分成4个治疗组（n = 5）：A;载体对照（PBS中10％DMSO / 10％2-羟基 - 丙基-β-环糊精，每天口服强饲5天），B;奥拉帕尼（通过口服强饲法每天50mg / kg，持续5天），C; 10 Gy分次放疗（每日2 Gy，连续5天），D; Olaparib和10 Gy（5×2 Gy）分次放疗（每天2 Gy剂量放射前30分钟给予olaparib）。每天测定肿瘤体积测量值，直至达到1000mm 3。对于每组中的个体肿瘤，计算每个肿瘤从治疗开始时的四倍大小的天数（相对肿瘤体积×4; RTV4）。 |
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| 存储 | 粉末-20℃下3年4℃下2年在溶剂中-80℃下6个月-20℃下1个月 |
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| 运输 | 室温;可能会有所不同 |
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| SMILES | O=C(C1=CC(CC(C2=C3C=CC=C2)=NNC3=O)=CC=C1F)N4CCN(C(C5CC5)=O)CC4 |
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| 参考文献 | [1]. Menear KA, et al. 4-[3-(4-cyclopropanecarbonylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one: a novel bioavailable inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase-1. J Med Chem. 2008 Oct 23;51(20):6581-91 [2]. Senra JM, et al. Inhibition of PARP-1 by olaparib (AZD2281) increases the radiosensitivity of a lung tumor xenograft.Mol Cancer Ther. 2011 Oct;10(10):1949-58. [3]. Yasukawa M, et al. Synergetic Effects of PARP Inhibitor AZD2281 and Cisplatin in Oral Squamous Cell Carcinoma in Vitro and in Vivo. Int J Mol Sci. 2016 Feb 24;17(3):272. [4]. Bian X, et al. PTEN deficiency sensitizes endometrioid endometrial cancer to compound PARP-PI3K inhibition but not PARP inhibition as monotherapy. Oncogene. 2018 Jan 18;37(3):341-351. |
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相关活性
小分子 | 6-氨基-3-甲基嘌呤 | 4-[5-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑-4-基]-吡啶 | 2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫]亚甲基]丁二腈乙醇盐 | 阿卡地辛 | 布雷菲德菌素A | 他拉唑帕利 | 3,5,7,8-四氢-2-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮 | 坦螺旋霉素 | 白藜芦醇 | 尼拉帕尼 | 褪黑素 | 姜黄素 | 盐霉素 | 2-乙基-3-甲基戊酰胺 | 维利帕尼 |
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