118072-93-8
118072-93-8 结构式
基本信息
唑来膦酸
[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]二磷酸一水合物
唑仑膦酸
唑来膦酸一水合物
唑来磷酸
唑来膦酸盐
ZOLEDRONATE
ZOLEDRONIC ACID
2-(Imidazol-1-yl)-1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic Acid
CGP-4244
Zoledronic
Zoledronate acid
[1-HYDROXY-(1H-IMIDAZOL-1-YL)-PHOSPHONOETHYL] PHOSPHONIC ACI MONOHYDRATE
2-(imidazole-1-yl)-1-acetic acid HCl
CGP-42446
物理化学性质
熔点： 239℃（分解）
水份： 5.5-6.5%
总 杂 质： ≤ 0. 3 %
单个杂质： ≤ 0.1%
重 金 属： ≤ 0.001%
亚磷酸盐： ≤ 0.2%
含量(HPLC)： ≥98%
制备方法
22884-10-2
118072-93-8
实施例7：唑来膦酸的制备; 在20 mL碳酸亚丙酯和15 mL PEG 600的混合溶剂中，于40℃下溶解7.44 g亚磷酸。在持续搅拌下，加入3.0 g 2-(1H-咪唑-1-基)乙酸，并将反应混合物维持在40℃。随后，向反应体系中缓慢加入9 mL三氯化磷。将反应混合物升温至60℃，并在55-60℃范围内搅拌反应4小时。反应完成后，在搅拌下缓慢加入40 mL水（注意氯化氢气体的释放）。将反应混合物在85℃下继续搅拌18小时。反应结束后，将混合物冷却至0℃，并通过加入150 mL乙醇使产物沉淀。过滤收集沉淀，用乙醇（3×40 mL）洗涤，并于60℃下干燥10小时，得到6.85 g（收率99%）唑来膦酸一水合物。
参考文献：
[1] Patent: US2010/130746, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 6
[2] Patent: EP2192126, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 9
[3] Patent: CN106699809, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0038-0042
[4] Patent: WO2008/56129, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 11
[5] Patent: WO2007/16982, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 5-6
常见问题列表
1）恶性高钙血症：高钙血症是恶性肿瘤的一种代谢并发症，当体内的血清钙高于3.75mmol/L时，可发生高血钙危象，最后可能引起死亡。唑来膦酸可以
通过抑制骨吸收，降低血钙水平，增加尿钙排泄，从而治疗高血钙症。对14名患有肿瘤性高血钙患者给予唑来膦酸进行治疗，最后结果显示，唑来膦酸在观察期内矫正血钙降至正常为100%，有效缓解中位时间为5.07d，缓解的中位维持时间22.30d。通过研究表明4 mg唑来膦酸被建议用于高钙血症的初始剂量，8mg唑来膦酸被建议用于复发或难治性高钙血症。
2）骨转移：唑来膦酸是新一代强效含氮双膦酸盐，在国外临床上已用于治疗多种肿瘤骨转移相关并发症，包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌等。多性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。既往的临床研究中，二膦酸盐类药物能减轻肿瘤患者的高钙血症，减少病理性骨折的发生，缓解骨转移部位疼痛。唑来膦酸为第三二膦酸盐类药物，已被证实是当前抗骨吸收能力最强的药物。将94名患有骨髓瘤的患者随机分为实验组和对照组，对照组单用标准化疗方案治疗，实验组采用标准化疗合用唑来膦酸治疗，结果表示实验组的五年无病生存率比较高。目前唑来膦酸主要作为肿瘤治疗的辅助药物，用于治疗骨转移等并发症，但随着临床试验的开展，研究发现唑来膦酸对恶性肿瘤的治疗都有显著的疗效。
唑来膦酸的副作用包括：疲倦、贫血、肌肉痛、发烧和手脚肿胀。第一次使用唑来膦酸常常会出现有如感冒的症状。随后使用这药物，却不会出现这种症状，原因相信是与此药潜在激活人类γ、δT细胞的可能性。唑来膦酸会快速被肾脏处理。故此有肾功能退化或肾病的病人是不适合使用此药物。 亦有使用这药物的多发性骨髓瘤病人，出现罕见的颌骨坏死副作用，尤其是曾经拔牙的病人。