6-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1E)-2-苯乙烯基]-4-嘧啶胺性质、用途与生产工艺
ENMD-2076选择性作用于Aurora A和VEGFR(Flt3)，IC50分别为14 nM和1.86 nM，作用于Aurora A比作用于Aurora B选择性高25倍，对VEGFR2/KDR和VEGFR3， FGFR1和FGFR2和PDGFRα作用效果稍弱。Phase 2。
ENMD-2076有效作用于血管生成的多种激酶，包括VEGFR2/KDR 和VEGFR3, FGFR1和FGFR2, 及PDGFRα，IC50 为1.86到120 nM。ENMD-2076抑制多种人类实体瘤和血癌细胞系，IC50为0.025 到0.7μM, 诱导细胞凋亡，且使细胞周期停止在G2/M 期。ENMD-2076 作用于乳腺癌，结肠癌,黑色素瘤,白血病,多发性骨髓瘤细胞系移植瘤模型，诱导肿瘤衰退或完全抑制肿瘤生长。ENMD-2076是ENMD-981693的 L (+)酒石酸盐形式。ENMD-2076作用于骨髓瘤细胞系(IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929) 和原代细胞，显示出明显的细胞毒性， IC50为2.99到7.06 μM,诱导细胞凋亡。ENMD-2076作用于造血前体细胞显示低的细胞毒性。ENMD-2076 抑制PI3K/AKT通路，且下调凋亡抑制蛋白。ENMD-2076也抑制aurora A和B激酶，且诱导细胞周期停在G2/M 期。
ENMD-2076作用于HT29移植瘤模型时，对Flt3，VEGFR2/KDR和FGFR1/2 的激活有持久的抑制效果。ENMD-2076作用于MDA-MB-231移植瘤模型可以阻断新血管的形成，且使已形成的血管衰退。 口服处理ENMD-2076 (每天50, 100, 200 mg/kg )，作用于H929人类浆细胞移植瘤。抑制肿瘤生长, 且明显降低磷酸化-组蛋白3 (pH3), Ki-67, 和血管生成, 且明显提高cleaved caspase-3。
ENMD-2076是可口服的生物有效性的多靶点激酶抑制剂，包括抗增殖，促凋亡活性，和抗血管生成功效。
ENMD-2076 选择性地作用于 Aurora A 和 Flt3，IC50分别为14 nM和1.86 nM，作用于Aurora A比作用于Aurora B选择性高25倍，对RET、SRC、NTRK1/TRKA、CSF1R/FMS、VEGFR2/KDR、FGFR和PDGFRα作用效果稍弱。ENMD-2076 可抑制各种人类实体瘤和造血癌细胞系的生长，其IC50值为0.025至0.7μM，可诱导凋亡和G2/M期停滞。Phase 2。
| Target | Value |
FLT3
(Cell-free assay)
|
1.86 nM
|
RET
(Cell-free assay)
|
10.4 nM
|
Aurora A
(Cell-free assay)
|
14 nM
|
VEGFR3/FLT4
(Cell-free assay)
|
15.9 nM
|
Src
(Cell-free assay)
|
20.2 nM
|
ENMD-2076有效作用于血管生成的多种激酶，包括VEGFR2/KDR 和VEGFR3, FGFR1和FGFR2, 及PDGFRα，IC50 为1.86到120 nM。ENMD-2076抑制多种人类实体瘤和血癌细胞系，IC50为0.025 到0.7μM, 诱导细胞凋亡，且使细胞周期停止在G2/M 期。ENMD-2076 作用于乳腺癌，结肠癌,黑色素瘤,白血病,多发性骨髓瘤细胞系移植瘤模型，诱导肿瘤衰退或完全抑制肿瘤生长。ENMD-2076是ENMD-981693的 L (+)酒石酸盐形式。ENMD-2076作用于骨髓瘤细胞系(IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929) 和原代细胞，显示出明显的细胞毒性， IC50为2.99到7.06 μM,诱导细胞凋亡。ENMD-2076作用于造血前体细胞显示低的细胞毒性。ENMD-2076 抑制PI3K/AKT通路，且下调凋亡抑制蛋白。ENMD-2076也抑制aurora A和B激酶，且诱导细胞周期停在G2/M 期。
ENMD-2076作用于HT29移植瘤模型时，对Flt3，VEGFR2/KDR和FGFR1/2 的激活有持久的抑制效果。ENMD-2076作用于MDA-MB-231移植瘤模型可以阻断新血管的形成，且使已形成的血管衰退。 口服处理ENMD-2076 (每天50, 100, 200 mg/kg )，作用于H929人类浆细胞移植瘤。抑制肿瘤生长, 且明显降低磷酸化-组蛋白3 (pH3), Ki-67, 和血管生成, 且明显提高cleaved caspase-3。
6-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1E)-2-苯乙烯基]-4-嘧啶胺
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