EPZ-6438性质、用途与生产工艺
EPZ-6438是一种有效的，选择性EZH2抑制剂，K
i为2.5 nM，比作用于EZH1选择性高35倍，比作用于14种其他HMT选择性高4，500多倍。
EPZ-6438浓度依赖性降低野生型或SMARCB1突变细胞中总体H3K27Me3水平，并引起去除SMARCB1的MRT细胞系中强的抗增殖作用， IC50范围为32 nM 到 1000 nM。EPZ-6438引起神经元分化的基因表达和细胞周期抑制，同时抑制Hedgehog通路基因，MYC 和 EZH2。在几种EZH2突变体淋巴瘤细胞中，EPZ-6438的抗增殖作用被氢化泼尼松或地塞米松增强。
皮下注射 G401异种移植物的SCID小鼠体内，EPZ-6438引起肿瘤郁积，并且在给药期间，产生显著的肿瘤生长延迟，而对体重影响较小。
口服生物可利用的野生型和突变型EZH2选择性抑制剂。目前处于临床Ⅱ期试验，用于治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤。
Tazemetostat (EPZ-6438, E7438)是一种有效的，选择性EZH2抑制剂，无细胞试验中Ki 和 IC50分别为2.5 nM 和 11 nM，比作用于EZH1选择性高35倍，比作用于14种其他HMT选择性高4500多倍。
| Target | Value |
EZH2
(Cell-free assay)
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2.5 nM(Ki)
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EPZ-6438浓度依赖性降低野生型或SMARCB1突变细胞中总体H3K27Me3水平，并引起去除SMARCB1的MRT细胞系中强的抗增殖作用， IC50范围为32 nM 到 1000 nM。EPZ-6438引起神经元分化的基因表达和细胞周期抑制，同时抑制Hedgehog通路基因，MYC 和 EZH2。在几种EZH2突变体淋巴瘤细胞中，EPZ-6438的抗增殖作用被氢化泼尼松或地塞米松增强。
皮下注射 G401异种移植物的SCID小鼠体内，EPZ-6438引起肿瘤郁积，并且在给药期间，产生显著的肿瘤生长延迟，而对体重影响较小。
生产方法
步骤7：N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺的合成。向搅拌的5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺（14g，29.5mmol）的二恶烷/水（70mL/14mL）混合溶液中加入4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吗啉（13.4g，44.2mmol），随后加入Na2CO3（11.2g，106.1mmol）。将反应体系用氩气置换15分钟，然后加入Pd(PPh3)4（3.40g，2.94mmol），再次用氩气置换10分钟。将反应混合物加热至100℃反应。反应完成后（通过TLC监测），将反应混合物用水稀释，并用10% MeOH/DCM混合溶剂萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱（100-200目）纯化，以甲醇:DCM为洗脱剂，得到目标化合物（Cas:1403254-99-8）为固体（12g，71%）。分析数据：LCMS：573.35（M+1）+; HPLC纯度：99.5%（254nm）（保留时间：3.999分钟；方法：色谱柱：YMC ODS-A 150mm×4.6mm×5μm；流动相：A：0.05% TFA水溶液/B：0.05% TFA乙腈溶液；进样体积：10μL；柱温：30℃；流速：1.4mL/min；梯度：5分钟内B相从5%升至95%，保持8分钟，1.5分钟内降至5%，9.51-12分钟内保持5%）；1H NMR（DMSO-d6,400MHz）δ11.46（s,1H），8.19（t,1H），7.57（d,2H,J=7.2Hz），7.36-7.39（m,3H），7.21（s,1H），5.85（s,1H），4.28（d,2H,J=2.8Hz），3.82（d,2H,J=9.6Hz），3.57（bs,4H），3.48（s,2H），3.24（t,2H,J=10.8Hz），3.07-3.09（m,2H），3.01（m,1H），2.36（m,4H），2.24（s,3H），2.20（s,3H），2.10（s,3H），1.64-1.67（m,2H），1.51-1.53（m,2H），0.83（t,3H,J=6.4Hz）。
参考文献：
[1] Patent: US2012/264734, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 128
[2] Patent: WO2013/155464, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0336; 0337
[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 4, p. 1556 - 1564
[4] Patent: CN105440023, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0090; 0091; 0092
EPZ-6438
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