吡唑类化合物是含氪杂环化合物的一种，由于具有消炎、抗真菌、抗病毒和抗肿瘤等广泛的生物活性，所以该类化合物的研究受到人们的广泛关注。吡唑醛是合成吡唑衍生物如吡唑肟、吡唑酰胺及吡唑稠杂环衍生物的重要中间体，目前有关1H-吡唑4-甲醛的合成报道较少，Marianne等以4-溴吡唑为原料，在丁基锂作用下和N,N-二甲基甲酰胺反应得到目标化合物，该路线使用价格昂贵的丁基锂试剂，无水条件要求较高，不利于工业化生产，文献报道收率41%；另外，在实际操作中我们发现产品的水溶性比较好，后处理过程中不易萃取到有机相中，损失太大，导致收率偏低。Zoppellaro等通过三甲酰基甲烷和肼直接缩合制得1H-吡唑-4-甲醛，虽然文献报道收率87%，实际操作中收率却不尽理想。此外，该路线中三甲酰基甲烷不仅价格贵，而且不易制备，也不方便购买。
合成方法
1、化合物3的制备
在2L单口瓶中加入213mL(2.0mol)氰乙酸乙酯、333mL(2.0mol)原甲酸三乙酯和800mL醋酐。于160℃反应6h，减压蒸馏，收集b.p. 126~130℃(6.64 kPa)馏分,得220g淡黄色固体,收率64.7%。
2、3-氨基-1H-吡唑4-甲酸乙酯(4)的制备
在装有2L无水乙醇的单口瓶中加入200g(1.2mol)化合物3,搅拌溶解,冰浴下加入58.7g(1.2mol)80%水合肼,室温搅拌18h。浓缩得黄色油状物,于室温加入异丙醚,搅拌析出固体,过滤得197g黄色固体,重结晶(V(乙酸乙酯):V(石油醚)=2:1),得163 g纯品,收率90%。
3、化合物5的制备
在装有930mL冰醋酸的单口瓶中加入155g(1mol)化合物4,冰浴下滴加307mL(3mol)37%的盐酸,滴完降温至0~1℃,滴加72.5g(1.1mol) NaNO2的300mL水溶液,控制温度在0~3℃,滴加完毕后,同温搅拌0.5h后加入4L无水乙醇,回流1.5h。反应液浓缩后得黄色油状物，加入500mL水,用乙酸乙酯萃取4次,合并有机相,用10%的Na2CO3水溶液洗1次,饱和食盐水洗1次,无水硫酸钠干燥。浓缩得深红色油状物，减压蒸馏,收集136~138℃(6.64kPa)馏分，得103g淡黄色固体，收率74%。
4、4-羟甲基-1H-吡唑(6)的制备
在装有2L四氢呋喃的单口瓶中加入54.6g(1.4mol)LiAlH4，待温度降到-5℃时,滴加100g(0.7mol)化合物5的800mL THF溶液,控制内温在-3~0℃,滴加完毕后,-5℃搅拌0.5h,缓慢升至室温搅拌8h。冰浴下依次缓慢加入55mL水、55mL 10%NaOH水溶液和165mL水,搅拌0.5h,过滤,滤饼用四氢呋喃洗3次，母液浓缩得黄色固体,用乙醇和异丙醚(1:2)重结晶得56g白色固体,收率80%。
5、1H-吡唑-4-甲醛(化合物1)的制备
在2L单口瓶中加入55g(0.5mol)化合物6和1L丙酮,加热溶解后加入390g(4.5mol)MnO2，60℃回流5h。过滤除去MnO2，母液浓缩得黄色油状物,用二氯甲烷和乙酸乙酯进行柱层析纯化得1H-吡唑-4-甲醛43g为白色固体,收率80%。
参考文献
[1]路莹莹,崔香娟,吴勇,等. 1H-吡唑-4-甲醛的合成[J]. 化学试剂,2011,33(7):657-659. DOI:10.3969/j.issn.0258-3283.2011.07.023.