二氟乙酰胺是一种卤代乙酰胺，常温常压下为白色至类白色固体粉末，它难溶于水和醚类有机溶剂但是可溶于N,N-二甲基甲酰胺。二氟乙酰胺是一种常见的基础化学原料，有研究报道该物质可与芳香醛亚胺类物质等发生曼尼希缩合反应，可高效地应用于α,α-二氟代-β-氨基酰胺的合成。
理化性质
二氟乙酰胺结构中的酰胺单元可在常见的脱水剂的作用下发生脱水反应得到相应的氰基衍生物。二氟乙酰胺的酰基基团也可在高温下和邻苯二胺类物质发生环化缩合反应。有文献报道二氟乙酰胺可在碘化亚铜的作用下和芳基碘类物质等发生交叉偶联反应。
脱水缩合反应
图1 二氟乙酰胺的脱水缩合反应
在一个干燥的反应烧瓶中将146.7 g吡啶加入到11.6 g三氟乙酸，然后再往上述反应混合物中缓慢地加入19.2 g二氟乙酰胺混合。然后在60℃下往上述反应混合物中缓慢地滴加51.2 g 2,2-二甲基丙酰氯，滴加时间持续大约三小时。随后，将所得的反应混合物加热至100℃，可以发现二氟乙腈被蒸馏出来，这使二氟乙腈的产率达到88%。
偶联反应
图2 二氟乙酰胺的偶联反应
在压力管中加入二氟乙酰胺（428毫克，4.50毫摩尔）、碳酸铯（495毫克，1.52毫摩尔）、t-丁基蒽（25.2毫克，0.051毫摩尔）、7-氯-5-（2,3-二甲基苯基）-1,6-萘啶（242毫克，0.900毫摩尔）和1,4-二恶烷（1.70毫升）。然后向反应混合物中喷洒氮气，使其脱气10分钟。在混合物中加入三（二苄基丙酮）二钯(0)（23.2 mg, 0.025 mmol）。将反应加热到100°C 16小时，反应结束后将混合物冷却至室温并用水稀释混合物。用乙酸乙酯（3x）提取混合物，在无水硫酸钠上干燥混合物，过滤混合物并浓缩。用硅胶层析（0-50%乙酸乙酯/己烷）纯化粗料得到目标产物分子。[1]
曼尼希反应
以六甲基二硅烷重氮钠(NaHMDS)为碱，甲苯(PhMe)为溶剂，在-78℃反应条件下，二氟乙酰胺与Ellman芳香醛亚胺顺利发生非对映选择性曼尼希加成反应，该反应可以84%的收率与非对映选择性合成α,α-二氟代-β-氨基酰胺，非对映选择性dr值为88:12。[2]
参考文献
[1] Farand, Julie ; et al, ACS Medicinal Chemistry Letters (2020), 11(3), 358-364.
[2] 赵建波,任新锋,李亚.二氟乙酰胺与芳香醛亚胺的非对映选择性加成反应:构建α,α-二氟代-β-氨基酰胺[J].上海工程技术大学学报, 2018, 32(3):6.