结构特点与应用
N-Boc-3-哌啶甲酸的Boc保护基通过增加分子刚性和疏水性，增强与钠通道结合位点的范德华相互作用。苄基与通道蛋白Phe1579的芳香环形成平行取向，提升结合亲和力。哌啶环的手性中心可通过不对称合成引入，用于制备手性配体或多肽片段。
N-Boc-3-哌啶甲酸是合成电压门控骨骼肌钠通道（Nav1.4）阻滞剂的关键中间体，用于设计新型抗肌强直药物。通过脱除Boc保护基（如3N HCl或48% HBr），生成哌啶-3-羧酸，进一步与苄基溴反应引入苄基，得到1-苄基-N-(2,6-二甲基苯基) 哌啶-3-甲酰胺。该类化合物对Nav1.4通道具有显著的使用依赖性阻滞作用，其IC₅₀值比原型药物妥卡尼（tocainide）低15–114倍，可有效抑制肌肉过度兴奋。
图一 N-Boc-3-哌啶甲酸
合成
在0°C下向哌啶-3-羧酸（50.0 g，387.5 mmol）的叔丁醇（464.0 mL）溶液中加入NaOH溶液（464.0 mL）并搅拌10分钟，然后加入二叔丁基二碳酸酯（143.6 g，659.0 mmol）。将反应混合物在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，然后用IN HCl中和。将观察到的固体过滤并干燥，得到白色固体N-Boc-3-哌啶甲酸（86.0g，97%）[1]。
图二 N-Boc-3-哌啶甲酸的合成
在100 mL圆底烧瓶中，依次加入哌啶-3-羧酸（1.0 mmol）、2-（叔丁氧基羰基氧基亚氨基）-2-苯乙腈（1.2 mmol）、二氧六环（5 mL），搅拌至固体完全溶解。缓慢加入三乙胺（1.5 mmol），溶液逐渐澄清（若未完全溶解，可超声辅助）。在室温25°C下反应，避免加热以防Boc-ON分解。搅拌反应4-6小时，通过薄层色谱监测反应进程（展开剂：乙酸乙酯/石油醚=1:1，显色剂：碘蒸气）。原料哌啶-3-羧酸逐渐消失，产物生成。反应完成后，加入1N盐酸调节pH至3-4（刚果红试纸显蓝色），析出白色固体。加入乙酸乙酯（3×20 mL）萃取，合并有机相。水相用乙酸乙酯（2×10 mL）反萃，提高产率。有机相依次用饱和食盐水（20 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸馏除去溶剂，得到粗品N-Boc-3-哌啶甲酸（白色固体）。硅胶（200-300 目），干法上样。梯度洗脱（乙酸乙酯 / 石油醚=1:1 → 2:1），收集目标馏分。产物为白色固体N-Boc-3-哌啶甲酸，熔点160–162°C[2]。
图二 N-Boc-3-哌啶甲酸的合成2
参考文献
[1]Current Patent Assignee: BRISTOL MYERS SQUIBB - WO2014/149164, 2014, A1
[2]Catalano A ,Carocci A ,Corbo F , et al.Constrained analogues of tocainide as potent skeletal muscle sodium channel blockers towards the development of antimyotonic agents[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2008,43(11):2535-2540.