背景技术
2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪在药物工业上具有重要的用途,是合成一类抗肿瘤药物SHP2抑制剂的重要中间体。目前,在制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的工艺方面,主要采用的是2-氨基-6-氯吡嗪一步溴化反应得到。该方法因为氨基的活化作用,溴主要定位在氨基对位,生成的主要为副产物2-溴-3-氯-5-氨基吡嗪和部分二溴副产物2-氨基-3,5-二溴-6-氯吡嗪,产物2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪较少,收率低(柱层析分离收率25%~31%),而且需要柱层析纯化,分离难度大，不适合放大生产。因此,业界一直在寻求可工业化生产的方法来合成该化合物。
生产工艺
S1：向1L三口瓶中加入乙腈500mL,化合物1(100g,0.653mol)、NCS:(87.2g,0.653mol),加热至82℃反应12小时,反应完全。浓缩除去乙腈,石油醚/乙酸乙酯重结晶,得亮绿色晶体化合物2(112.7g,92%)。
S2：向500ml三口瓶中加入乙酸100mL,化合物2(20g,0.11mol),0℃下滴加40%溴化氢水溶液100mL,滴毕反应30min,控温0℃滴加亚硝酸钠(20.7g,0.33mol)的50ml水溶液。滴毕反应30min,反应完全,滴加30ml 10%亚硫酸氢钠溶液淬灭,乙酸乙酯萃取(200mlX2),20g无水硫酸钠干燥,抽滤浓缩得白色固体化合物3(23.3g,收率87%)。
S3：向250ml三口瓶中加入四氢呋喃50ml,水50ml,化合物3(20g,0.08mol),滴加氢氧化锂一水合物(5g,0.12mol)/水70ml溶液。滴毕0℃反应1小时。反应完全。甲基叔丁基醚萃取(30mlX2)。水相用4N盐酸调PH=1,二氯甲烷萃取(50mlX3),10g无水硫酸钠干燥旋干得白色固体化合物4(18g,收率96%)。
S4：向500ml三口瓶中加入化合物4(18g,0.076mol),叔丁醇90ml,25℃滴加叠氮磷酸二苯酯(20.9g,0.076mol)/三乙胺(7.7g,0.076mol),滴毕加热至83℃反应18h,反应完全，反应液倾入冰水中,乙酸乙酯(100mlX2)萃取,30g无水硫酸钠干燥,抽滤浓缩得黄色液体化合物5(18.9g,收率81%)。
S5：向250ml单口瓶中加入化合物5(18.9g,0.061mol),二氯甲烷100ml,0℃下滴加三氟乙酸(20.9g,0.183mol),滴毕反应1小时。反应完全,浓缩,用饱和碳酸氢钠溶液调PH=9,乙酸乙酯萃取(100mlX2),10g无水硫酸钠干燥,抽滤浓缩,石油醚/乙酸乙酯重结晶得黄色固体化合物6(12.1g,yield:95%),即2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(1H-NMR (300MHz,CDCl3):7.71(s,1H),5.26(br,2H),GC-MS:208.9。反应总收率59%。
参考文献
[1]韶远科技(上海)有限公司,上海韶远试剂有限公司. 制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺:CN201611051075.8[P]. 2018-06-01.