(S)-(-)-5,5'-双(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二氧，英文名(s)-(-)-segphos，它作为用于轴手性双膦配体的代表，其应用已经日益广泛，一直以来都没有可以大量稳定提供的生产厂家。发展高效、低成本的可以适应工业化生产的合成手性双膦配体(S)-(-)-5,5'-双(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二氧的方法与工艺是当前有机合成化学的重要研究领域之一。
市场情况
莫贝显示(S)-(-)-5,5'-双(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二氧的全部供应商为20个，有报价的供应商为5个。国内供应商9家，工厂3家。该网站给出的参考报价也在2.5万/公斤。试剂公司的报价与R型也基本相当。规格以含量94-98%为主[1]。
合成方法[2]
第一步：采用4-溴-1,2-亚甲基二氧苯与亚磷酸三乙酯在无水氯化镍180℃高温下催化偶联，高真空蒸馏后得到5-(1,2-亚甲基二氧苯)-4-二乙基膦氧，本步收率87%。
第二步：将5-(1,2-亚甲基二氧苯)-4-二乙基膦氧与现场-30℃制备的LDA去质子后， 在-10℃至室温条件下与2.1当量三氯化铁氧化偶联后得到消旋5,5-双(二乙氧基膦)-4,4-二-1,3-胡椒环，收率65%。
第三步：消旋5,5-双(二乙氧基膦氧)-4,4-二-1,3-胡椒环与L-DBTA在乙酸乙酯中加热至 140℃回流后，降温析出晶体后过滤，氨水游离后得到S型5,5-双(二乙氧基膦 氧)-4,4-二-1,3-胡椒环，收率32%。
第四步：将S型5,5-双(二乙氧基膦)-4,4-二-1,3-胡椒环加入大过量氯化亚砜中，在催化量的DMF存在下回流反应，回流结束后，旋蒸得到的黑色油状液体，重结晶后得到消旋5,5-双(二氯化膦氧)-4,4-二-1,3-胡椒环，收率77%。
第五步：消旋5,5-双(二氯化膦氧)-4,4-二-1,3-胡椒环与苯基格氏试剂反应生成消旋体5,5-双(二苯基膦氧)-4,4-二-1,3-胡椒环，收率 79%。
第六步：消旋体5,5-双(二苯基膦氧)-4,4-二-1,3-胡椒环在异丙醇中，加入L-DBTA进行成盐拆分，氢氧化钠游离后得到S型5,5-双(二苯基膦氧)-4,4-二-1,3-胡椒环，收率 32%。
第七步：S-型5,5-双(二苯基膦氧)-4,4-二-1,3-胡椒环采用三氯硅烷进行还原，得到(S)-(-)-5,5'-双(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二氧的双膦配体，未给出收率。
参考文献
[1]陈海强. 手性双膦配体SEGPHOS的合成工艺与放大研究[D]. 江苏:江苏大学,2018.
[2]Zhang H W. Synthesis of novel chiral diphosphine ligands and their application in asymmetric catalytic hydrogenation [T]. 2000. 1-45.