木利替尼的化学名为1-(4-(4-((2-((1E)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基)-4-恶唑基)甲氧基)苯基)丁基)-1H-1,2,3-三氮唑，简称TAK165，是一种选择性的EGFR2/HER2抑制剂，是一种抗肿瘤药物。本文将介绍其一种制备方法。
制备方法[1]
将参考例3得到的中间体(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酰胺(17.9g)和1,3-二氯丙酮(14.8g)的甲苯(83ml)溶液用Dean-Stark装置加热回流9小时。冷却后，加入水;反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和盐水洗涤，然后无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂后，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂:己烷-乙酸甲酯=6:105:1)给出标题化合物(15.1g)无色针状晶体为4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]-1,3-噁唑。
将参考例9得到的中间体苄基4-(4-碘丁基)苯基醚(V，1.1g), 1H-1,2,3-三唑(0.31g),和碳酸钾(0.622g)被悬浮在DMF(7.5ml)中，接着在70℃搅拌26.5小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并用水和饱和盐水洗涤。减压蒸出溶剂;残余物进行硅胶柱层析(洗脱剂:已烷-乙酸乙酯=4:12:3)得到化合物(vi)1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1H-1,2,3-三唑(0.391g)。再将1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1H-1,2,3-三唑(0.38g)被溶于甲醇(7.6ml);加入10%钯/碳(0.1g)，接着在氢气氖剧烈搅拌14小时。滤出品体;将滤液减压浓缩至干给出标题化合物(0.268g)结晶粉末为(vii)4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基]苯酚。
实施例4参考实施例2的步骤，在氩气氛中,4-[4-(1H-1,2,3-三哇-1-基)丁基]苯酚(152mg)和65%油中的氢化钠(39mg)被溶于DMF(5ml)。在冰冷却搅拌下加入4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1,3-噁唑(212mg)，接着在室温搅拌3小时。加入水后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂:氣仿-乙醇=24:1)，然后用乙酸乙酯重结晶得到木利替尼(290mg)为无色晶体。
参考文献
[1]武田药品工业株式会社. 杂环化合物,它们的制备和用途:CN01807792.7[P]. 2003-09-24.