背景技术
贝达喹啉是由美国强生制药有限公司研发，于2012年12月28日被美国食品与药物管理局批准用于治疗耐药性结核病的药物。贝达喹啉通过抑制分枝杆菌的ATP合成酶的质子转移链，阻止结核分枝杆菌利用ATP产生能量，从而发挥抗结核作用，这是一种全新的对抗结核分枝杆菌的作用途径。3‑苄基‑6‑溴‑2‑甲氧基喹啉是合成贝达喹啉的重要中间体，原研US2005148581报道了以苯丙酰氯为原料，与对溴苯胺反应得到N‑(4‑溴苯基)苯丙酰胺，再与三氯氧磷和N,N‑二甲基甲酰胺作用下发生维尔斯迈尔－哈克反应得到3‑苄基‑6‑溴‑2‑氯喹啉，最后与甲醇钠反应得到3‑苄基‑6‑溴‑2‑甲氧基喹啉。该方法虽然步骤较短，但是维尔斯迈尔-哈克反应放热剧烈，不利于大生产操作。同时一步反应涉及上醛基、环合和氯代三个反应步骤，反应可能性较多，导致反应体系纯度不高，收率较低。
合成步骤[1]
1、化合物(I)的合成
在10℃下将三氯氧磷(169g ,1.1mol)滴加至N,N‑二甲基甲酰胺(80g,1.1mol)的乙腈(1000ml)溶液中，加完10～20℃搅拌反应0.5h，在10～20℃下加入对溴苯胺(172g，1mol)，加完升温至80℃反应4～6h，HPLC中控反应，反应完，降温至0～5℃，缓慢加入氢氧化钠水溶液，控制内温低于20摄氏度，加完搅拌0.5h，布氏漏斗抽滤出固体，水淋洗两次后，烘干，得到灰白色固体17.4g，纯度97.3％，收率86.2％。
2、化合物(Ⅱ)的合成
在25℃下依次将三乙胺(105g,1.1mol)和化合物I(200g,1.0mol)加至二氯甲烷(1000ml)中，冰浴降温至0～5℃，缓慢滴加苯丙酰氯(168g ,1.0mol)，加完升温至20～25℃反应6‑12h，待HPLC检测化合物I含量小于0.5％时停止反应，滤出固体，烘干得到类白色固体313.3g，纯度99.1％，收率94.3％。
3、化合物(Ⅲ)的合成
在10～20℃下将化合物II(33.2g,0.1mol)分批加至三氯氧磷(150ml)中，加完升温至90～100℃反应4～6h，HPLC中控反应，反应完，降温至40～50℃，减压回收部分三氯氧磷，剩余物加冰水淬灭，搅拌0.5h，滤出固体，水淋洗两次后，20～25℃下用2W/W甲醇打浆纯化，烘干，得到灰白色固体26.9g，纯度99.3％，收率81.2％。
4、化合物(Ⅳ)3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成
25℃下向甲苯(150g)中加入化合物Ⅲ(50g,0.15mol)，搅拌下加入甲醇钠甲醇溶液(54.2g,0.3mol)。加完升温至80～100℃反应4～10h，体系呈白色浑浊液。HPLC检测化合物Ⅲ含量小于0.1％即可停止反应。降温至室温，向反应体系中加入3W/W水搅拌1h。分液，水相用2W/W甲苯萃取一次，合并甲苯，减压回收甲苯，得到白色固体，湿品用1～2倍重量甲醇回流打浆纯化，60℃鼓风烘干，得到3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉为白色固体46.4g，纯度99.5％，收率94.3％。
参考文献
[1]南京杰运医药科技有限公司. 一种3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成方法:CN202210490894.1[P]. 2022-08-02.