恩杂鲁胺中间体N-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸的简便合成

背景技术

恩杂鲁胺(enzalutamide)是由Medivation公司和安斯泰来(Astellas)公司合作开发,于2012年8月31日经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌(castration-resistantprostate cancer),商品名为Xtandi,该药为口服制剂。目前恩杂鲁胺的主要合成方法是以N-甲基-2-氟-4-溴苯甲酰胺为起始原料,先与2-氨基-2-甲基丙酸进行取代反应得到N-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸,然后与碘甲烷进行酯化反应,最后与3-三氟甲基-4-氰基苯基异硫氰酸酯进行环合反应,即可得到恩杂鲁胺。因该合成方法中用到的碘甲烷是一种有毒有害物质，亟需找到一种更值得推广的中间体N-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸的制备方法。

制备方法^[1]

一、2-氟-4-溴苯甲酰胺的制备

反应瓶中加入4-溴-2-氟苯甲酸(300.0g,1.4mol)、乙酸异丙酯(IPAc)2L、氯化亚砜(228.0g,1.9mol)、DMF(30.0g,0.4mol),慢慢升温至55℃,保温反应3小时。降温至10-20℃,缓慢滴加入甲胺水溶液(987.0g,0.79mol)和乙酸异丙酯600mL的混合液,控温0-10℃。滴加毕,升温至35℃,继续搅拌12小时。反应结束后,加入纯水600mL,搅拌10分钟。分层,水层用乙酸异丙酯600ml分两次萃取。合并有机层,干燥,浓缩至干。残留物中加入正庚烷1.5L打浆,过滤,40℃真空干燥6小时,得2-氟-4-溴苯甲酰胺为类白色晶体300.3g,收率94.4%,HPLC纯度为99.5%。

二、N-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸的制备

反应瓶中加入上述得到的2-氟-4-溴苯甲酰胺(100.0g,0.43mol)、氨基异丁酸甲酯盐酸盐(R为-CH₃)(99.5g,0.65mol)、K2CO3 (180.0g,1.3mol)、CuCl(8.5g,85.4mmol)、DMF(600mL)和水(60mL),加热至30℃。加入2-乙酰基环已酮(12.0g,85.6mmol),加热至105℃,继续搅拌12小时。反应结束后,降温至室温,加入水(1.2L)和IPAc(600mL),搅拌10分钟。分出的水层用IPAc(600mL)分两次萃取。合并有机层,用浓盐酸酸化至pH为2-3，有固体析出。进一步冷却至0-5℃,过滤,水(300mL)洗涤滤饼。湿品中加入无水乙醇700mL,升温至回流，使溶清。降温至5-10℃,过滤,40℃真空干燥5小时,得N-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸为类白色固体96.0g,收率87.3%,HPLC纯度99.5%。

参考文献

[1]安礼特(上海)医药科技有限公司,江苏创诺制药有限公司,上海创诺医药集团有限公司. 一种合成恩杂鲁胺的方法:CN201910487814.5[P]. 2020-12-08.