5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的合成方法

简介

5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺为白色固体，带有微弱胺类气味，分子含多个碱性氮原子，需密封避光低温储存。该化合物极易溶于水、甲醇、乙醇等极性溶剂，微溶于乙酸乙酯，难溶于石油醚等非极性烷烃溶剂，广泛应用于抗肿瘤小分子新药研发领域。

5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的性状

合成方法

方法一：将6-氨基烟酰胺（10 mmol）、哌嗪衍生物（12 mmol）和DCE（50 mL）混合。在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入NaBH（OAc）3（3.18 g，15 mmol）。在室温下搅拌混合物8小时。用H2O淬灭混合物。用DCM（50 mL）提取混合物三次。用无水Na2SO4干燥混合物。在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺[1]。

方法二：将苯甲酰胺（47.1mg；0.39mmol）、碳酸铯（173mg；0.53mmol）和钯催化剂混合在一起。排空Schlenk管并回填氩气（多次）。向混合物中加入1-（6-溴吡啶-3-基甲基）-4-乙基哌嗪（100 mg；0.35 mmol）的DME（aps.；1 ml；脱气）溶液。将反应混合物在50°C下搅拌24小时。将溶剂蒸发至体积减少（约90%）。向混合物中加水（2毫升）。用乙酸乙酯（2x2ml）萃取反应混合物。用盐水清洗混合物。用Na2SO4干燥混合物并蒸发至干，得到稠油。将原油溶解在DCM（3 ml）中。搅拌混合物过夜。过滤反应混合物并蒸发至干。将粗酰胺（115 mg）溶解在甲醇（1.15 ml）中。向混合物中加入2M氢氧化钠（0.575ml）。在100°C下搅拌反应混合物30分钟。在真空下蒸发大部分甲醇。向混合物中加入6M HCl，并将pH值调节至1-2。向混合物中加水（2ml），用DCM（3x2ml）萃取。用4M NaOH在pH 11-12下碱化水部分，并用NaCl饱和。用乙酸乙酯（3x2ml）萃取混合物。用Na2SO4干燥混合物并蒸发，得到标题化合物5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺[2]。

参考文献

[1] Yuan, Kai; et al. Discovery of Potent, Selective, and Orally Bioavailable DYRK2 Inhibitors for the Treatment of Prostate Cancer. Journal of Medicinal Chemistry (2023), 66(23), 16235-16256.

[2] Anonymous. Preparation of 5-(4-Ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyridin-2-ylamine. IP.com Journal (2017), 17(6B), 1pp.