2-氟-5-甲基吡啶，常温常压下为无色至浅黄色液体，具有显著的碱性可与常见的酸性物质例如盐酸，硫酸等发生酸碱中和反应。2-氟-5-甲基吡啶是一种卤代吡啶衍生物，吡啶上的二号氟原子可在常见亲核试剂的进攻下发生芳香亲核取代反应，该物质主要用作有机合成中间体和医药分子基础化学原料，在吡啶类生物活性分子和有机配体的合成中有较好的应用。
化学性质
2-氟-5-甲基吡啶结构中的甲基单元受吡啶单元吸电子性质的活化作用下表现出较高的化学反应活性，它可在碱性条件和适当的氯化试剂的作用下发生氯化反应得到相应的氯化衍生物。
缩合环化反应
图1 2-氟-5-甲基吡啶的缩合环化反应
在-25°C下，将LDA （0.65 mmol， 1.3当量）溶液滴入2-氟-5-甲基吡啶（62 μL, 0.60 mmol， 1.2当量）在无水四氢呋喃（2.4mL, 0.25M）的溶液中。在-25°C下搅拌反应混合物5分钟，然后在干燥的四氢呋喃中加入ZnCl2溶液（0.65 mmol, 1.3 equiv）。取出冷却槽，然后将所得的反应混合物加热至室温（约3分钟），往上述反应混合物中缓慢地加入乙酸2-溴苯酯溶液（108 mg, 0.50 mmol， 1.0当量），钯催化剂（10 μmol, 2.0 mol%）和XPhos （10 μmol, 2.0 mol%），然后往上述反应混合物中缓慢地加入KOtBu在干燥四氢呋喃（1.00mmol， 2.0当量）中的溶液。在70°C的热油浴中搅拌反应混合物过夜，反应结束后往上萃取反应混合物。在无水MgSO4上干燥结合的有机层，过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空中浓缩，所得的剩余物通过使用硅胶柱层析提纯即可得到目标产物分子。[1]
芳香亲核取代反应
图2 2-氟-5-甲基吡啶的芳香亲核取代反应
在手套箱中，往一个干燥的反应烧瓶中加入Ni(cod)2 (0.01 mmol, 10 mol%), (S)-Ph-GarPhos （0.011 mmol, 11 mol%）和干燥的1,4-二氧六环（1 mL），所得的反应混合物在室温下搅拌反应大约10分钟。依次加入叔丁醇钠（0.15 mmol， 1.5当量）、吲哚酮衍生物（0.1 mmol， 1当量）和2-氟-5-甲基吡啶（0.15 mmol， 1.5当量）。盖上反应管，将混合物从手套箱中取出。将反应混合物在120度下搅拌反应大约24小时，将反应混合物冷却至室温后浓缩，然后用PE/EA（硅胶，100:1 ~ 30:1）硅胶层析直接纯化即可得到产物分子。[2]
参考文献
[1] Clarkson, Guy J.; et al, Synthesis of Benzofuropyridines and Dibenzofurans by a Metalation/Negishi Cross-Coupling/SNAr Reaction Sequence, Journal of Organic Chemistry (2023), 88(1), 684-689.
[2] Gu, Xiaodong; et al, Nickel-catalyzed enantioselective α-heteroarylation of ketones via C-F bond activation to construct all-carbon quaternary stereocenters, Chemical Science (2022), 13(42), 12498-12502.