背景技术
巴洛沙韦中间体化学名为7-(苄氧基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]嗯嗪[3,4-C]吡啶并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8二酮,是抗流感药物巴洛沙韦合成的中间体。2018年2月，由日本盐野义制药(Shionogi)研发并与瑞士罗氏共同研究的新型抗流感药物巴洛沙韦酯在日本得到了加速批准并获批上市。巴洛沙韦酯是一款创新的Cap依赖型核酸内切醇抑制剂,也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。2018年6月,美国食品药品监督管理局(FDA)接受巴洛沙韦酯的新药上市申请,并授予其优先审评资格。
目前JPWO2016175224A1报道了巴洛沙韦中间体常规的合成路线，该方法以3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸为原料,经酯化反应,肼解反应,脱保护反应,缩合反应和关环反应五步合成巴洛沙韦中间体。该方法存在的问题是步骤长、成本高、产品纯度和色度差。
制备方法[1]
(1)在反应瓶中加入溶剂I,加入缩合试剂,3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸和2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷,升温反应,中控跟踪。反应完毕后,恢复室温,加水和乙酸乙酯溶剂搅拌,静置分液,有机相浓缩得中间体I。所述3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸:缩合试剂:2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷的摩尔比为1:(1-2):(1-2.5)。
(2)将溶剂II,对甲苯磺酸吡啶鎓和中间体I加入反应瓶中,升温反应,将叔丁氧羰基肼和溶剂II的混合溶液滴加到反应瓶中,中控跟踪。反应完毕后,降温,加入水和乙醇,搅拌析晶后过滤,滤饼烘干,得中间体II。所述对甲苯磺酸吡啶鎓与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羚酸的摩尔比为2.25:1,所述叔丁氧羰基肼与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为1.12:1;所述对甲苯磺酸吡啶鎓与中间体1的摩尔比为2.6:1。
(3)将中间体II加入溶剂皿中,再加入水和甲磺酸,升温60-80℃,中控反应。反应完毕后,降温加入氢氧化钠水溶液,浓缩,降温析晶,过滤,滤饼烘干,得巴洛沙韦中间体。所述甲磺酸与3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的摩尔比为2.3:1。
参考文献
[1]南京法恩化学有限公司. 一种巴洛沙韦中间体的制备方法:CN202011152241.X[P]. 2021-01-26.