介绍
羟基苯达莫司汀杂质中文全称为4-[5-[（2-氯乙基）-（2-羟基乙基）氨基]-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-丁酸，化学式为C16H22ClN3O3。结构核心部分是一个苯并咪唑环，是一个刚性骨架。苯并咪唑环上连接有一个N-甲基，在苯并咪唑环的一侧，通过氮原子连接了一个含有氯原子的乙氨基链段。
图一 羟基苯达莫司汀杂质
合成
以盐酸苯达莫司汀为起始原料，将其转化为游离碱形式。可将盐酸苯达莫司汀溶于适量二氯甲烷，加入有机碱N,N-二异丙基乙胺调节 pH至碱性，搅拌反应30分钟后，分液、干燥有机相，蒸发溶剂得到N,N-二异丙基乙胺游离碱。将上述游离碱溶于水或磷酸盐缓冲液（pH 5~7.4），在 37℃下搅拌反应。通过 HPLC 监测反应进程，使分子中一个2-氯乙基基团发生水解，生成2-羟乙基基团，保留另一个2-氯乙基，形成目标结构中的 (2 - 氯乙基)(2 - 羟乙基) 氨基片段。反应完成后，用有机溶剂二氯甲烷萃取产物，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸发浓缩，通过硅胶柱色谱纯化（洗脱剂可选用二氯甲烷 / 甲醇混合体系），收集目标组分并蒸发溶剂，得到羟基苯达莫司汀杂质[1]。
图二 羟基苯达莫司汀杂质的合成
结构特性
羟基苯达莫司汀杂质能与含有亲核基团的化合物发生取代反应。 乙氨基链段上还带有一个羟基，羟基是一个强极性基团，具有形成氢键的能力，这不仅可以增强分子在极性溶剂中的溶解性，还能参与分子间和分子内的氢键作用，影响分子的聚集态和晶体结构。 在苯并咪唑环的另一侧，连接着一个具有羧基的丁基链段，可以参与酯化反应、成酰胺反应等，能与醇类、胺类化合物反应，形成酯键或酰胺键[2]。
参考文献
[1]Maria A S ,Maxi W ,Heike S , et al.Optimization of the N-lost drugs melphalan and bendamustine: synthesis and cytotoxicity of a new set of dendrimer-drug conjugates as tumor therapeutic agents.[J].Bioconjugate chemistry,2010,21(10):1728-43.
[2] Werner W , Letsch G , Ihn W .[Hydrolysis products of the carcinostatic, Cytostasan (bendamustin)][J].Die Pharmazie, 1987, 42(4):272-3.