1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-甲脒盐酸盐（1-(2-Fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboximidamide Hydrochloride，CAS:256499-19-1）为白色固体，熔点247-249oC，分子式为C14H13ClFN5，分子量305.74。1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-甲脒盐酸盐为合成药物利奥西呱（Riociguat)的中间体。利奥西呱（Riociguat)是用于治疗肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH)药物，主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic throm-boembolic pulmonary hypertension, CTEPH)和肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH)。
1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-甲脒盐酸盐的传统合成方法很多，例如论文Chem. Med. Chem. 2009,4,853-865及专利US20020173514、CN102491974等。但存在原料不易得，价格昂贵，总收率低，不易工业化生产等缺点。因此，开发高效简便的方法用于制备1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-甲脒盐酸盐是值得深究的课题。基于此，陈芳军等人开发了一条原料价格低廉，总收率高的合成方法，其具体合成路线（图1）及步骤如下[1]。
![1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成路线.png](/NewsImg/2025-09-02/6389241538869508211399433.jpg "1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成路线.png")
图1. 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成路线
制备方法
VII的合成：将2-氟溴苄（188g，Imol)加入到乙醇1500ml中，再加入水合肼100ml，加热回流 搅拌24小时，点板检测原料斑点消失，浓缩除去大部分乙醇，加入水和乙酸乙酯，萃取，分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(2-氟苄基）肼136g，收率97 %，无需纯化，直接用于下一步反应。
VI的合成：将 1-(2-氟苄基）肼（112g，0· 8mol)和 2-氯-3-吡啶甲醛（112. 8g，0· 8mol)加入到甲苯（900ml)中，加热到105°C，反应6小时，点板检测原料斑点消失，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，再加入饱和碳酸氢钠调Ph = 10，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物重结晶得到1-(2-氟苄基）-IH-吡唑并[3, 4-b]吡啶173. 6g，收率95. 6%。
V的合成：将1-(2-氟苄基）肼（159g，0.7mol)加入到四氢呋喃（I000ml)中，加入碘化钾 (139.4g，0.84mol)，把碘（177g，0.84mol)溶于四氢呋喃（1300ml)中，滴加到反应瓶中，完毕，加热至80°C，反应4小时，加入饱和亚硫酸钠溶液，搅拌15分钟，至反应液变无色，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用无水乙醇重结晶，得到1-(2-氟苄基）-3-碘-IH-吡唑并[3, 4-b]吡啶216. 8g，收率88%。
IV的合成：向反应瓶中依次加入1-(2-氟苄基）-3-碘-IH-吡唑并[3, 4-b]吡啶（208.3g，0· 59mol)，锌粉（3.94g，0·6mol)，dppf (16.4g，0·0885mol)，Zn(CN)2 (48.5g，0·41mol)，Pd(PPh3)4(13.6g，0.0118mol)，DMAC 2.5L，加热至120°C，反应13h。TLC监测反应完全，加入4LDCM，大量水洗涤。水层DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去一半的溶剂，通过适量的硅胶层，过滤，二氯甲烷洗涤，浓缩得淡黄色固体90.6g，收率63.7%。
II的合成：往反应瓶中加入1-(2-氟苄基）-3-氰基-IH-吡唑并[3, 4-b]吡啶(90g，0.35mol)，Me0H700ml，搅拌下加入Me0Na(97g，1.8mol)，室温下搅拌2h，TLC监测显示原料已经消失，完全转变为中间体1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-亚胺酸甲酯，加入冰醋酸（l09g，1.8mol)，NH4Cl (97g，1.8mol)，加热回流反应过夜，TLC监测反应完全，降温，析出大量固体，过滤，DCM洗涤，得到白色固体327g，为化合物1-(2-氟苄基）-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-甲脒，直接用于下一步。
I的合成：将1-(2-氟苄基）-IH-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-甲脒（327g，I. 2mol)加入甲基叔 丁基醚（1700ml)中，搅拌，呈悬浊液，通入HCl气体约2.5h，过滤，DCM洗涤，过滤烘干，得到367.9g白色固体，即为产品1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-甲脒盐酸盐。两步的总收率：99.0%。纯度：99%。
参考文献
[1] 陈芳军，李书耘. 一种利奥西呱中间体的制备方法及其中间体化合物. CN 105237531 A.