4-氟-1,2-苯二酚又称4-氟邻苯二酚，是一种重要的医药中间体。它是儿茶酚的4-氟取代物。以儿茶酚为原料,可以合成去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺,可以用来治疗抗休克、哮喘。鉴于4-氟-1,2-苯二酚衍生物的良好药理活性,4-氟-1,2-苯二酚的市场需求近年来在持续增长。
目前合成4-氟-1,2-苯二酚的方法主要有两类:一类是以不含氟的化合物为原料,如以4-氨基-1,2-二甲氧基苯为原料,经重氮化反应引入氟原子。在该反应路线中,重氮化反应是收率控制的步骤,原因是该反应中的供电子基团甲氧基大大降低了重氮盐的稳定性,使收率降低。二类是以儿茶酚为原料,在乙酸酐溶剂中,与氟化氙反应直接得到4-氟-1,2-苯二酚。该反应的产率比较低,仅为38%。而且惰性气体元素氙在自然界含量极低,其化合物氟化氙含量也极低,比较难得到,价格昂贵。因此本文以4-氟苯酚为原料,经乙酸酐酯化，三氯化铝Fries重排,Dakin氧化三步反应合成了4-氟-1,2-苯二酚，总收率达到了45.4%。
合成方法[1]
1、乙酸对氟苯酯的制备
将35.5g(0.32mol)4-氟苯酚,37.5mL(0.40mol)乙酸酐加入到250mL圆底烧瓶中,剧烈搅拌,滴加几滴浓硫酸,温度迅速升高。待温度自然下降至室温,TLC 分析,判定反应终点。反应结束后,反应液用饱和碳酸钠洗涤至无气泡放出。乙醚提取3次，合并有机层,再用饱和碳酸钠洗涤一次，水洗2次,无水硫酸镁干燥。减压浓缩得35.2g乙酸对氟苯酯,收率80.0%，纯度为98.3%。
2、5-氟-2-羟基苯乙酮的制备
将25.0g(0.16mol)乙酸对氟苯酯加到三颈圆底烧瓶中,在剧烈搅拌下,缓慢加入36.5 g(0.27mol)无水三氯化铝。于95℃保温反应0.5h。TLC判断反应终点。反应结束后,将反应液倒入盛有冰水和浓盐酸的烧杯中,有淡黄色固体析出。过滤得到粗产品。用乙醚和石油醚重结晶,得到5-氟-2 -羟基苯乙酮的白色晶体23.1g,产率90.0%,熔点55.0~56.0℃。
3、4-氟-1,2-苯二酚的制备
将15.4g(0.10mol)5 -氟-2-羟基苯乙酮，100mL 1mol/L NaOH溶液,50mL乙醇加入到四颈圆底烧瓶中,搅拌溶解,油浴加热到60℃,缓慢滴加140mL质量分数为3%的双氧水,保持温度不超过65℃。搅拌过夜。TLC判定反应进程。反应结束后，加入醋酸调整pH值到6.0。乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏，得白色产品4-氟-1,2-苯二酚8.1g,产率63.0%,熔点90.0~91.0℃。
参考文献
[1]徐浩,袁连山,李圣栋,等. 4-氟邻苯二酚的合成[J]. 南京工业大学学报（自然科学版）,2006,28(3):79-81. DOI:10.3969/j.issn.1671-7627.2006.03.018.