顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-7-喹啉基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基]-1-甲基环丁醇，简称OSI‑906。是新颖的小分子IGF‑1R抑制剂，其可以通过阻断MAPK和PI3K‑Akt通路有效的选择性抑制IGF‑1R的自身磷酸化。在体内实验中，OSI‑906对多种肿瘤细胞的增值扩散有明显的抑制作用，表现出非常强的抗肿瘤功效。如专利申请US2010033825公开了一种OSI‑906治疗肾上腺皮质癌的方法。专利申请US13203254公开了 一种治疗患者肿瘤或肿瘤转移的方法，其中包括向患者施用有效量的小分子IGF‑1R激酶抑制剂OSI‑906。
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制备方法[1]
容器中加入DMF(79kg)、顺式-3-(8-氨基-1-溴-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇(16.725kg)、2-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-喹啉(22.4kg)、三苯基膦(0.586kg)、碳酸铯(36.7kg)和水(20.1kg)。该反应混合物脱气和加热至95-105°C,加入DMF (9.8kg)中醋酸钯(0.125kg)的溶液和用DMF(5.9kg)冲洗。在反应完全后,加入水(154kg),保持温度在70°C以上。冷却生成的淤浆和固体通过过滤收集。在用DMF(9.4kg)和水(23.4kg)的混合物然后水(67kg)洗涤后，固体悬浮在50°C的水(67kg)中,混合物的pH用6N盐酸(10.9kg)调节至2.9。过滤生成的黄色淤浆以去除主要杂质,滤饼用水(67kg)洗涤。酸性溶液在50-55°C搅拌和加入聚合物结合的三巯基三嗪树脂(MP-TMT)(4.9kg)。混合物搅拌23小时,树脂通过过滤去除和滤饼用水洗涤(58kg)。
生成的酸性溶液用2-丙醇(82kg)稀释,温度调节至35-45°C,和通过加入1N氢氧化钠溶液调节pH至5.0。冷却混合物,通过过滤收集黄色产物和用水(33kg)洗涤。固体在水(157kg)中重新悬浮、搅拌、过滤和用水洗涤(125kg)。固体在45-55°C真空下干燥(生成物质是OSI-906的半水合物,命名为晶型C),然后在回流2-丙醇(157kg)中搅拌3小时。冷却混合物和通过过滤分离。在用2-丙醇(26.7kg)洗涤后,产物在45-55°C真空下干燥，生成15.6kg(65%收率)的顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-7-喹啉基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基]-1-甲基环丁醇。
参考文献
[1] OSI药物有限责任公司. 制备化合物OSI-906的方法:CN201180035431.6[P]. 2013-04-03.